Management of Patients with Advanced prostate cancer: Report from the Advanced Prostate Cancer Consensus Conference 2021,

European Urology,

Volume 82, Issue 1,

2022,

Pages 115-141,

ISSN 0302-2838,

https://doi.org/10.1016/j.eururo.2022.04.002.

(https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0302283822018073)

Abstract: Background

Innovations in treatments, imaging, and molecular characterisation in advanced prostate cancer have improved outcomes, but various areas of management still lack high-level evidence to inform clinical practice. The 2021 Advanced Prostate Cancer Consensus Conference (APCCC) addressed some of these questions to supplement guidelines that are based on level 1 evidence.

Objective

To present the voting results from APCCC 2021.

Design, setting, and participants

The experts identified three major areas of controversy related to management of advanced prostate cancer: newly diagnosed metastatic Hormone-sensitive prostate cancer (mHSPC), the use of prostate-specific membrane antigen ligands in diagnostics and therapy, and molecular characterisation of tissue and blood. A panel of 86 international prostate cancer experts developed the programme and the consensus questions.

Outcome measurements and statistical analysis

The panel voted publicly but anonymously on 107 pre-defined questions, which were developed by both voting and non-voting panel members prior to the conference following a modified Delphi process.

Results and limitations

The voting reflected the opinions of panellists and did not incorporate a standard literature review or formal meta-analysis. The answer options for the consensus questions received varying degrees of support from panellists, as reflected in this article and the detailed voting results reported in the Supplementary material.

Conclusions

These voting results from a panel of experts in advanced prostate cancer can help clinicians and patients to navigate controversial areas of management for which high-level evidence is scant. However, diagnostic and treatment decisions should always be individualised according to patient characteristics, such as the extent and location of disease, prior treatment(s), comorbidities, patient preferences, and treatment recommendations, and should also incorporate current and emerging clinical evidence and logistic and economic constraints. Enrolment in clinical trials should be strongly encouraged. Importantly, APCCC 2021 once aGain identified salient questions that merit evaluation in specifically designed trials.

Patient summary

The Advanced Prostate Cancer Consensus Conference is a forum for discussing current diagnosis and treatment options for patients with advanced prostate cancer. An expert panel votes on predefined questions focused on the most clinically relevant areas for treatment of advanced prostate cancer for which there are gaps in knowledge. The voting results provide a practical guide to help clinicians in discussing treatment options with patients as part of shared decision-making.

Keywords: Advanced prostate cancer; Hormone-sensitive prostate cancer; Castration-resistant prostate cancer; Prostate cancer treatment; Imaging; Genetics; Tumour genomic profiling; Next-generation sequencing; 177Lu-PSMA therapy; PARP inhibition

晚期前列腺癌患者的管理：2021年晚期前列腺癌共识会议的报告

晚期前列腺癌的治疗、成像和分子表征方面的创新改善了预后，但各个管理领域仍然缺乏高水平的证据来为临床实践提供信息。2021年晚期前列腺癌共识会议（APCCC）解决了其中一些问题，以补充基于1级证据的指南。

1. 引言

2021年晚期前列腺癌共识会议（APCCC 2021）的多学科小组由86名癌症医生和科学家组成，他们根据他们的学术经验和对晚期前列腺癌领域临床或转化研究的参与情况进行选择。

与晚期前列腺癌患者管理相关的三个有争议的领域在2021年被优先考虑讨论：

• 1.管理新诊断的转移性激素敏感型前列腺癌（mHSPC）;

• 2.诊断和治疗中的前列腺特异性膜抗原（PSMA）配体;和

• 3.组织和血液的分子表征。

会议和共识制定过程遵循了先前描述的程序[1]，[2]，[3]。使用修改后的Delphi流程，小组成员准备了123个问题，其中3个由于答案选项不完整而被排除在最终分析之外，13个关于COVID-19大流行期间患者管理的问题被单独报告。其余107个问题在APCC 2021上进行了投票，由于COVID大流行，该会议首次以虚拟方式举行。出于这个原因，小组成员通过基于网络的调查而不是亲自投票。对于所有问题，除非另有说明，否则回答均基于假设的情景，即所有诊断程序和治疗（包括解释和应用方面的专业知识）都很容易获得，没有治疗禁忌症，并且没有选择让患者参加临床试验。除非另有说明，否则共识问题仅适用于没有治疗限制性合并症的前列腺腺癌患者。前列腺癌的下一代成像（NGI）被定义为正电子发射断层扫描（PET）计算机断层扫描（CT）/磁共振成像（MRI）-随后称为PET / CT，除非另有说明-胆碱或氟西洛文示踪剂和/或全身形态学和弥散加权MRI。

投票结果旨在作为指导，帮助临床医生和患者参与共享和多学科决策。对于这三个部分中的每一个部分，附表（表1、表2、表3）总结了已达成共识的问题。APCCC 2021期间使用的其他定义在补充材料中提供。

表 1.2021年晚期前列腺癌共识会议的共识领域（≥75%）：mHSPC

ADT=雄激素剥夺治疗;ARPI=雄激素受体通路抑制剂;HSPC=激素敏感型前列腺癌;转移性肝细胞增多症=转移性肝细胞增多症;MDT=转移定向治疗;NGI=下一代成像;PSA=前列腺特异性抗原。

表 2.高级前列腺癌共识会议的共识领域（≥75%的一致性）：PSMA在诊断和治疗中的应用

ADT=雄激素剥夺治疗;ARPI=雄激素受体通路抑制剂;ePLND=扩展盆腔淋巴结切除术;GFR=肾小球滤过率;HSPC=激素敏感型前列腺癌;mCRPC=转移性去势抵抗性前列腺癌;转移性肝细胞增多症=转移性肝细胞增多症;MDT=转移定向治疗;mpMRI=多参数磁共振成像;NGI=下一代成像;PET=正电子发射断层扫描;PSA=前列腺特异性抗原;PSMA=前列腺特异性膜抗原;放疗=放疗;SPECT=单光子发射计算机断层扫描。

表 3.2021年高级前列腺癌共识会议的共识领域（≥75%）：基因检测，肿瘤分子表征和靶向治疗

ARPI=雄激素受体通路抑制剂;循环肿瘤DNA=循环肿瘤DNA;基因分离和硬化症=基因损伤修复;dMMR=缺陷错配修复;HRD=同源重组缺陷; mCRPC=转移性去势抵抗性前列腺癌; mHSPC=转移性激素敏感前列腺癌;MSI=微卫星不稳定性;NCCN=国家综合癌症网络;帕皮=帕普抑制剂;PSMA=前列腺特异性膜抗原;TMB=肿瘤突变负荷。

该小组由73名有表决权的成员和13名无表决权的成员组成。投票和非投票成员都有助于确定问题。总共有48%的投票成员是肿瘤内科医生，31%是泌尿科医生，21%是临床和放射肿瘤学家。共有35%的人在欧洲执业，41%在北美执业，24%在世界其他地区执业。无表决权的成员是核医学、放射学、病理学、统计学和卫生经济学等领域的专家，他们不直接参与临床决策。此外，一名无表决权的成员是病人的倡导者。在本文的其余部分，投票成员被称为“小组成员”。如果小组成员认为自己缺乏某一具体问题的专门知识，如果他们认为由于某种其他原因无法投票支持最佳答案，或者如果他们有令人望而却步的利益冲突，则指示他们投“弃权票”。分母是根据对某一特定问题进行表决的小组成员人数计算的，不包括投“弃权票”的小组成员。

补充材料显示了每个问题的详细投票结果。共识水平定义如下：≥75%同意的答案选项被视为共识，≥90%同意的答案选项被视为强共识。

所有小组成员都参与了问题的设计和手稿的编辑，并批准了最终文件。

2. 新诊断的mHSPC的管理

近年来，多项研究证实，添加多西他赛或雄激素受体途径抑制剂（ARPI; 阿比特龙、恩杂鲁胺或阿帕鲁胺）联合雄激素剥夺治疗 （ADT） 可显著延长生存期 [4]、[5]、[6]、[7]、[8]、[9]。因此，这些双联方案已成为mHSPC的标准治疗方法。ADT与原发性肿瘤放疗联合使用已成为同步疾病且转移负荷低的mHSPC患者的另一种标准选择[10]，[11]。

到目前为止，mHSPC中关于三联体方案的数据更加复杂。2021年，一项仅纳入同步mHSPC患者的随机3期PEACE-1试验显示，与标准ADT-多西他赛双联疗法相比，阿比特龙、ADT和多西他赛具有显著的总体生存期（OS）优势[12]。然而，在随机III期ENZAMET试验中，在ADT中加入恩杂鲁胺并未显著改善接受早期多西他赛治疗的45%的研究参与者的OS[5]。请注意，ENZAMET包括混合患者（同步和异时），并且随着更长时间的随访，可能会出现OS的差异。在APCCC 2021发布时，ARASENS试验中比较ADT加多西他赛与达鲁沙胺或不联合达鲁他胺的数据尚未获得[13]。

目前，仍有一些问题悬而未决。一个涉及疾病体积在治疗选择中的作用，特别是因为使用NGI模式，如PSMA PET（包括PSMA PET / CT或PET / MRI）进行分期可导致前列腺或多西他赛辐射的升级和治疗强化。另一个问题是，区分同步和间时mHSPC是否具有临床相关性[14]。

小组成员首先就他们首选的mHSPC术语进行了投票。

问题 1.关于他们对mHSPC的首选术语，66%的小组成员投票支持“从头开始和复发的mHSPC”，24%的人投票支持“同步和异构的mHSPC”，10%的人投票支持“从头开始和可变的mHSPC”。没有人弃权。（对任何答案选项没有共识。

小组成员接下来考虑了在低容量和大容量mHSPC中做出治疗决策时，区分同步和常时mHSPC是否重要。

问题 2.在决定如何治疗低容量mHSPC时，84%的小组成员投票认为，无论使用何种成像，区分同步（从头开始）转移性（M1）HSPC和间时（复发）转移性前列腺癌（在M0设置中给予根治性局部治疗后复发）都很重要，而16%的人认为这并不重要。没有人弃权。（共识是区分同步和常时HSPC非常重要。

问题 3.在决定如何治疗高容量mHSPC时，63%的小组成员投票认为，无论使用何种成像，区分同步（从头开始）转移性（M1）HSPC和间时（复发）转移性前列腺癌（在M0设置中给予根治性局部治疗后复发）都很重要，而37%的人认为这并不重要。有一票弃权。（对任何答案选项没有共识。

该小组还被问及，在决定是否推荐原发性肿瘤的局部治疗时，常规影像学上定义的疾病体积是否重要[10]，[15]。

问题 4.在决定是否推荐对mHSPC中的原发性肿瘤进行局部治疗时，99%的小组成员投票认为在常规成像的基础上区分低容量和大容量疾病很重要，而1%的人投票认为这是不重要的。没有人弃权。（强烈的共识是，区分传统成像上定义的高容量和低容量mHSPC非常重要。

问题 5.在决定是否推荐对mHSPC中的原发性肿瘤进行局部治疗时，55%的小组成员投票认为根据NGI区分低容量和大容量疾病很重要，而45%的人投票认为这是不重要的。有三票弃权。（对任何答案选项没有共识。

在 STAMPEDE 试验中，一项对前列腺放疗后结局的探索性分析显示，常规成像（CT 和骨闪烁显像）上的骨转移与生存率之间存在连续的反向关系，在骨转移超过 3 次的个体中，无论患者是否有非区域淋巴结转移，OS 的 95% 置信区间均越过了等效线 [15]。.在APCCC 2021上，小组成员投票选出了骨转移的最佳截止数量，以推荐原发性肿瘤的局部治疗。对于这个主题，传统成像和NGI在两个单独的问题中得到解决。

问题 6.在决定是否推荐在常规成像中发现骨转移的mHSPC中原发性肿瘤的局部治疗时，64%的小组成员投票赞成切断三个或更少的骨转移，29%的人投票赞成五个或更少，6%的人投票赞成没有上限，1%的人投票反对在转移环境中局部治疗原发性肿瘤。有一票弃权。（对任何答案选项没有共识。

问题 7.在决定是否推荐在NGI上发现骨转移的mHSPC中原发性肿瘤的局部治疗时，50%的小组成员投票赞成切断五个或更少的骨转移，29%投票赞成没有上限，19%投票赞成三个或更少，2%投票反对在转移环境中局部治疗原发性肿瘤。有12票弃权。（对任何答案选项没有共识。

查阿特、格努格-15和踩踏试验中的一些患者具有低容量的mHSPC。CHAARTED试验对患者进行1：1随机分配以接受ADT或ADT加多西他赛，根据患者是否具有预定义的低容量（n=277，143 ADT单独，134 ADT加多西他赛）或高容量（n=513，250 ADT单独使用，263 ADT加多西他赛）疾病对患者进行分层[16]。低容量疾病患者亚组（其中 55% 为同步疾病，45% 为异时性疾病）显示，除 ADT 外，接受多西他赛治疗未获 OS 获益。然而，一项异质性测试显示，当患者患有高容量疾病与低容量疾病时，多西他赛加ADT的治疗效果显著不同（p=0.033）[16]。如该论文的讨论部分所述，还有人建议从头低容量疾病亚组可能获益，风险比（HR）为0.86（95%置信区间[CI] 0.52-1.42），但没有证据表明更惰性异型低容量疾病亚组有益（HR 1.25， 95% CI 0.60–2.60）。

为了评估可重复性并增加样本量，通过将CHAARTED数据与GETUG15研究的数据相结合来探索和证实这些发现，其中100%的回顾性扫描数据可用，约30%的患者患有变时性疾病[17]。该组合共导致341例高容量疾病患者和245例低容量疾病患者单独接受ADT，355例高容量疾病患者和245例低容量疾病患者接受ADT加多西他赛。

STAMPEDE试验还回顾性地比较了根据低容量与高容量疾病进行分层的患者亚组[18]。在最初符合该比较条件的1086名患者中，24%因缺少成像数据而被排除。鉴于该研究的2：1随机化设计，238例低容量疾病患者和320例高容量疾病患者仅接受ADT，而124例低容量疾病患者和148例高容量疾病患者接受ADT加多西他赛。在低容量疾病患者中（其中95%为同步疾病，5%为间时性疾病），多西他赛的效果不显著（HR 0.76，95% CI 0.54-1.07），这与CHAARTED试验的结果相似。然而，与CHAARTED相反，没有证据表明治疗效果对疾病体积的生存率具有异质性（相互作用p=0.827）[18]。基于这些发现，作者得出结论，无论转移性疾病量如何，多西他赛都是适合mHSPC患者的有效治疗选择。

来自CHAARTED和STAMPEDE的差异发现可能是由于平行低容量mHSPC患者的比例显着不同。后者可能代表具有更多样化潜在生物学的个体的混合，与患有微时性低容量疾病的患者相比，这可能导致更大比例的从头低容量疾病患者从多西他赛中获得一些益处。还需要从相对OS获益与放射到前列腺或阿比特龙、恩杂鲁胺或阿帕鲁胺治疗的治疗负担的角度考虑从头低容量亚组的结果，这可能反映在投票结果中。我们注意到，在对PEACE-1试验数据的初步分析中，三联疗法与同步高容量mHSPC亚组（HR 0.72，95% CI 0.55-0.95）亚组中OS益处更明显，而对于低容量mHSPC患者亚组，OS心率的点估计不太明显（HR 0.83， 95% CI 0.5–1.38），在中位随访3.8年后，没有证据表明这两个亚组之间的治疗效果异质性，这是第一次研究结果报告的截止时间[12]。值得注意的是，前面提到的试验中没有一项具有前瞻性的动力来专门评估低容量与高容量疾病患者亚组之间的差异。

问题 8.总共有67%的小组成员投票认为，他们主要将多西他赛在mHSPC中的使用限制在高容量疾病中;另外33%的人投票认为他们在mHSPC中使用多西他赛与疾病量无关。没有人弃权。（对任何答案选项没有共识。

对于 mHSPC 患者，多项研究表明，无论疾病体积如何 ，在 ADT 中添加 ARPI（阿比特龙、阿帕鲁胺或恩杂鲁胺）均可产生 OS 获益，无论疾病体积如何 [5]、[9]、[4]、[19]、[20]、[6]。

问题 9.大约99%的小组成员投票认为，使用ARPI通过常规成像区分低容量和大容量mHSPC并不重要。其余1%的人投票认为，他们将ARPI在mHSPC中的使用主要限制在低容量mHSPC患者中。没有人弃权。（与疾病数量无关的ARPI的强烈共识。

如上所述，mHSPC 患者可能只接受过 NGI 分期，尤其是 PSMA PET/CT。该小组投票决定在PSMA PET / CT上观察到的4至10个骨病变的患者是否也应进行骨闪烁显像，以帮助指导局部和全身治疗的选择。

问题 10.对于 PSMA PET/CT 显示 4 至 10 个骨转移的 mHSPC，47% 的小组成员投票反对进行骨闪烁显像，指出仅 PSMA PET/CT 就足以选择局部和/或全身治疗;32%的人投票赞成进行骨闪烁显像，以确定疾病体积并获得未来监测的基线;14%的人投票支持骨闪烁显像只是为了确定疾病体积;7%的人投票支持骨闪烁显像只是为了获得基线。有一票弃权。（对任何答案选项没有共识。

LATITUDE试验中的所有患者均具有同步mHSPC，绝大多数（95%）受试者在踩踏试验中也是如此[4]，[19]。因此，在异时性mHSPC中，关于阿比特龙的数据有限，这就提出了是否从其他ARPI的试验中推断数据的问题。

问题 11.对于管理异时性mHSPC，63%的小组成员投票认为，将阿帕鲁胺和恩杂鲁胺的3期TITAN，ARCHES和ENZAMET试验中的数据推断为阿比特龙/泼尼松龙是合适的，而37%的人认为这是不合适的。有两票弃权。（对任何答案选项没有共识。

APCCC 2021 小组对同步 （Q12） 和异时 （Q13） 大容量 mHSPC 的首选全身治疗进行了投票。

问题 12.对于同步、高容量 mHSPC（通过常规影像学或明确 NGI 定义）的全身治疗，49% 的小组成员投票支持在 ADT 中添加 ARPI（阿比特龙、阿帕鲁胺或恩杂鲁他胺），11% 投票支持在 ADT 中添加多西他赛，40% 投票决定在 ADT 中添加 ARPI 和多西他赛。没有人弃权。（对任何答案选项都没有达成共识，没有人单独投票支持ADT。

问题 13.对于亚代谢、高容量 mHSPC（通过常规影像学或明确的 NGI 定义）的全身治疗，71% 的小组成员投票支持在 ADT 中添加 ARPI（阿比特龙、阿帕鲁胺或恩杂鲁他胺），7% 投票支持在 ADT 中添加多西他赛，21% 投票支持同时添加这两种药物，1% 投票支持不进行其他治疗（仅 ADT）。没有人弃权。（对任何答案选项都没有达成共识，只有1%的人投票支持ADT。

在LATITUDE试验引入的风险分类系统中，高危疾病患者至少满足以下三个标准中的两个：至少三个骨转移;格里森得分8-10;和内脏转移。然而，临床数据完全来自高危疾病患者。此外，在 STAMPEDE 试验的阿比特龙组中，50% 的患者具有高风险特征，回顾性分析[4]、[20]评估了这一点。

问题 14.对于低风险 mHSPC 患者，69% 的小组成员投票认为，将阿帕鲁胺和恩杂鲁胺的 3 期 TITAN、ARCHES 和 ENZAMET 试验的结果外推到阿比特龙/泼尼松龙是合适的，而 31% 的人认为这种外推法不合适。有三票弃权。（对任何答案选项没有共识。

对于低容量 mHSPC 患者，关于将原发性肿瘤的局部放疗与 ADT 联合另一种全身性治疗相结合的效果的证据很少。在 STAMPEDE 试验中，除 ADT 和放疗外，只有 18% 的患者接受了多西他赛治疗，并且尚未分析 PEACE-1 试验的放疗数据[10]、[19]。对于同步低容量mHSPC患者，也几乎没有证据表明治疗所有可检测的转移瘤有任何益处[21]。

问题 15.对于无症状、同步、低容量 mHSPC，14% 的小组成员投票赞成在 ADT 中增加原发性肿瘤的局部治疗（联合或不联合转移导向治疗 [MDT]），8% 的小组成员投票赞成在 ADT 中增加额外的全身性治疗，77% 的小组成员投票赞成在原发性肿瘤的基础上增加根治性局部治疗（有或没有 MDT），1% 投票赞成不进行额外的治疗（仅 ADT）。没有人弃权。（原发性肿瘤的根治性局部治疗加 ADT 和额外全身治疗的共识。

问题 16.对于无症状、同步、低容量 mHSPC 中转移性病变的管理，60% 的小组成员投票支持 MDT 加全身性治疗，4% 的小组成员投票支持不进行全身性治疗，36% 的人投票支持无 MDT（仅限全身性治疗）。有一票弃权。（对任何答案选项没有共识。

问题 17.对于无原发性肿瘤症状的同步、低容量mHSPC，93%的小组成员投票赞成用放射治疗原发性肿瘤，6%投票赞成手术治疗，1%投票反对局部治疗。没有人弃权。（放射治疗的强烈共识。

问题 18.对于推荐对原发性肿瘤进行根治性局部治疗的同步、低容量 mHSPC，84% 的小组成员投票决定在 ADT 中添加 ARPI（阿比特龙、阿帕鲁胺或恩杂鲁胺），1% 投票赞成在 ADT 中添加多西他赛，3% 投票支持在 ADT 中添加多西他赛加 ARPI，12% 投票反对在 ADT 中添加全身治疗。没有人弃权。（原发性肿瘤的局部治疗加上ADT和ARPI的共识。

问题 19.对于不推荐对原发性肿瘤进行根治性局部治疗的同步、低容量 mHSPC，91% 的小组成员投票赞成在 ADT 中添加 ARPI（阿比特龙、阿帕鲁胺或恩杂鲁他胺），5% 投票赞成在 ADT 中添加多西他赛加 ARPI，4% 投票赞成不进行其他治疗（仅 ADT）。有28票弃权。（ADT加ARPI的强烈共识，在未投票支持原发性肿瘤根治性局部治疗的小组成员中，没有人投票支持ADT加多西他赛。

问题20-27属于一起，并向APCCC 2021小组询问了他们治疗微量低容量mHSPC的首选策略。在这种情况下，没有与 MDT 相关的 1 级证据。现有数据主要来自中小型临床试验，包括一些随机2期试验[21]、[22]、[23]、[24]。

问题 20.对于不合时宜的低容量 mHSPC（通过常规影像学定义）的治疗，64% 的小组成员投票支持 MDT 加全身性治疗，26% 的小组成员投票支持单独进行全身性治疗（包括 ADT），10% 的小组成员投票支持 MDT 加全身性治疗（无全身性治疗）。有一票弃权。（对任何选项都没有达成共识，但总共有90%的人认为仅靠MDT是不够的。

问题 21.对于 NGI 体积低且常规成像不转移的异时 mHSPC，57% 的小组成员投票支持 MDT 加全身性治疗，22% 的小组成员投票支持 MDT 加全身性治疗（无全身性治疗），21% 的小组成员投票支持单独进行全身性治疗（包括 ADT）。有三票弃权。（对任何答案选项没有共识。

问题 22.对于常规成像中体积较低的异时性 mHSPC，在投票支持单独全身治疗的小组成员中，100% 投票支持 ADT 加 ARPI（阿比特龙、阿帕鲁胺或恩杂鲁他胺），0% 投票支持单独使用 ADT、ADT 加多西他赛或三联用治疗。有43票弃权。（ADT加上ARPI在投票支持全身治疗的小组成员中达成了强烈共识。

问题 23.对于NGI体积低且常规成像不转移的异时mHSPC，在投票支持单独全身治疗的小组成员中，90%投票支持ADT加ARPI（阿比特龙，阿帕鲁胺或恩杂鲁胺），而10%投票支持ADT，有49人弃权（投票支持全身治疗的小组成员中对ADT加ARPI的强烈共识。

问题 24.对于常规成像中体积较低的异时性mHSPC，在投票支持全身治疗加MDT的小组成员中，73%投票支持ADT加ARPI（阿比特龙，阿帕鲁胺或恩杂鲁他胺），25%投票支持ADT加多西他赛。有25票弃权。（对任何答案选项没有共识。

问题 25.对于 NGI 上体积低且常规成像不转移的异时性 mHSPC，在投票支持全身治疗加 MDT 的小组成员中，68% 投票支持 ADT 加 ARPI（阿比特龙、阿帕鲁胺或恩杂鲁胺），27% 投票支持单独使用 ADT，5% 投票支持 ADT 加多西他赛加 ARPI。有29票弃权。（对任何答案选项没有共识。

问题 26.在投票支持无 MDT 的全身性治疗的小组成员中，72% 投票支持连续/终身治疗，28% 投票支持间歇性（临时性）全身性治疗。有41票弃权。（对任何答案选项没有共识。

问题 27.在投票支持全身治疗加 MDT 的多语种、低容量 mHSPC 的小组成员中，78% 投票支持间歇性（临时性）全身性治疗，22% 投票支持连续/终身全身性治疗。有24票弃权。（投票支持全身治疗的小组成员对间歇性全身治疗的共识。

正如我们所指出的，根据常规成像，一些患者可能被归类为低容量mHSPC，但根据NGI分为高容量mHSPC。这可能导致治疗不足或过度治疗，正如最近的一篇社论所讨论的那样[14]。

问题 28.对于mHSPC在常规成像中体积低但在NGI上为高容量的患者，47%的小组成员投票支持治疗高容量疾病，53%投票支持治疗低容量疾病。没有人弃权。（对任何答案选项没有共识。

PEACE-1试验仅招募了同步mHSPC患者，截至撰写本文时尚未分析局部放疗数据[12]。阿比特龙，ADT和多西他赛的三联疗法数据于2021年在美国临床肿瘤学会（ASCO）和欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会上发表。

问题 29.对于同步mHSPC化疗适合的患者，55%的小组成员投票推荐ADT-多西他赛 – 阿比特龙仅用于高容量疾病，4%投票推荐用于大多数患者，无论疾病量如何，41%投票认为他们通常不推荐这种组合。有一票弃权。（对任何答案选项没有共识。

问题 30.总体而言，68%的小组成员投票认为将PEACE-1试验的数据外推到同时mHSPC患者是不合适的，而32%的人投票认为这是适当的。有四票弃权。（对任何答案选项没有共识。

在 ENZAMET 试验中，大约 45% 的患者接受了 ADT 加多西他赛和并发恩杂鲁胺的三联疗法，在 ARCHES 和 TITAN 试验中，有一小部分患者接受了 ADT 加多西他赛，化疗完成后依次接受恩杂鲁胺或阿帕鲁胺。

问题 31.对于化疗适合的mHSPC患者，关于是否推荐ADT，多西他赛和恩杂鲁胺或阿帕鲁胺的三联体，21%的小组成员仅在高容量疾病患者中投票支持这种组合，19%仅在同步，高容量疾病患者中投票支持这种组合，而60%投票决定他们通常不推荐这种组合。有三票弃权。（对任何答案选项没有共识。

APCCC 2021小组成员投票决定了他们在mHSPC中进行三重治疗的首选策略（并发与顺序）。

问题 32.对于mHSPC患者，43%的小组成员投票支持同时给予ADT和多西他赛加ARPI的三联疗法（如ENZAMET和PEACE-1），26%的人投票支持序贯给药（如TITAN和ARCHES试验中的小亚组），31%的人投票反对这些组合。有三票弃权。（对任何答案选项没有共识。

对于新诊断的mHSPC和肝转移患者的特殊情况，该小组就是否要求肝活检（Q33）以及他们首选的治疗以增加ADT（Q34）进行了投票。

问题 33. 对于前列腺活检显示腺癌的同步 mHSPC、肝转移和前列腺特异性抗原 （PSA;>200 ng/ml） 升高的患者，48% 的小组成员投票支持肝活检以评估神经内分泌或小细胞分化、进行肿瘤基因组分析并排除继发性恶性肿瘤，而 52% 的小组成员投票反对肝活检。没有人弃权。（对任何答案选项没有共识。

问题 34.对于 mHSPC 和肝转移的患者，48% 的小组成员投票支持 ARPI 治疗（阿比特龙、阿帕鲁胺或恩杂鲁胺）加多西他赛和 ADT，31% 投票支持多西他赛加 ADT，18% 投票支持 ARPI 加 ADT，3% 投票支持铂类联合治疗加 ADT。有两票弃权。（对任何答案选项没有共识。

该小组还对相对于其疾病负担具有较低PSA水平的mHSPC患者的首选治疗策略进行了投票。

问题 35.对于基线PSA水平低（如<5 ng / ml）且活检无神经内分泌成分的患者的高容量mHSPC（通过常规成像或明确的NGI定义），46%的小组成员投票支持ADT加多西他赛和ARPI（阿比特龙，阿帕鲁胺或恩杂鲁他胺），29%投票支持ADT加多西他赛，18%投票支持ADT加ARPI， 7%的人投票支持ADT加铂类联合疗法。有一票弃权。（对任何答案选项都没有达成共识，但总共有82%的人投票支持化疗。

在证明多西他赛或ARPI在mHSPC中有效的大型3期研究中，患者通常在开始ADT[5]，[6]，[8]，[9]，[12]，[4]，[25]后3-4个月内开始接受这些额外的治疗。在泰坦和阿奇斯试验中，最初接受ADT加多西他赛的患者在开始ADT后不迟于6个月开始服用ARPI。

问题 36.当被问及他们通常多久开始多西他赛或与ADT相关的ARPI时，23%的小组成员投票认为他们立即开始（在开始ADT的～2周内），71%的人投票说他们在开始ADT的3个月内开始，6%的人投票说他们在开始ADT的6个月内开始。有三票弃权。（对任何答案选项都没有达成共识，但94%的人投票赞成不要迟于3个月内开始。

对于转移性去势抵抗性前列腺癌 （mCRPC） 患者，已研究多西他赛联合口服泼尼松龙/泼尼松龙，每日两次 5 mg 剂量。对于mHSPC患者，CHAARTED和GETUG-15试验不包括泼尼松龙，而STAMPEDE试验评估了多西他赛与标准泼尼松龙剂量10mg / d的组合。因此，尚不清楚泼尼松龙对于接受多西他赛治疗的mHSPC患者是否必要[8]，[25]，[26]。

问题 37.总的来说，52%的小组成员投票反对大多数接受多西他赛治疗mHSPC的患者同时使用泼尼松龙，26%的人投票支持5mg日剂量，22%投票反对10mg每日剂量。有11票弃权。（对任何答案选项没有共识。

该小组对PSA对ADT加多西他赛反应不利的mHSPC患者的首选管理策略进行了投票。

问题 38.对于对ADT和多西他赛（PSA在6个周期后>4ng / ml）反应不足的mHSPC患者，59%的小组成员投票决定添加ARPI而不等待CRPC的发展，而41%的人投票反对这种方法。有两票弃权。（对任何答案选项没有共识。

在临床试验中，mHSPC患者一直服用ARPI，直到疾病进展，不可接受的毒性或死亡。然而，在日常实践中，临床医生越来越多地看到对基于ARPI的联合方案有深度，持久的PSA反应的患者。对于此类患者，尚不清楚是否可以在不加速转移进展的情况下停止全身治疗或至少停止 ARPI（等待 PSA 复发）。

问题 39. 对于全身治疗有深度、持久缓解的mHSPC患者（如2-3年时检测不到PSA[≤0.2 ng/ml]），61%的小组成员投票决定停止所有全身治疗，39%投票反对这种方法。有两票弃权。（对任何答案选项没有共识。

问题 40.对于全身治疗有深度、持久缓解的mHSPC患者，50%的小组成员投票决定在继续ADT时仅停止ARPI，而50%的人投票反对这种方法。有一票弃权。（对任何答案选项没有共识。

有人认为，与 GnRH 激动剂相比，促性腺激素释放激素 （GnRH） 拮抗剂（如地加瑞利克斯和地禄利克斯）与心血管并发症的风险较低有关。最近，随机3期SAGNOSITATION研究发现，接受去甲瑞利与GnRH激动剂亮丙瑞林的晚期前列腺癌患者的主要不良心血管事件的1年发生率没有显着差异;然而，由于应计缓慢，该试验提前终止，研究人员得出结论，该试验不足以最终解决这些药物的相对心血管安全性[27]，[28]，[29]。

问题 42.对于mHSPC患者，22%的小组成员投票决定在大多数患者中使用促黄体生成素（LHRH）拮抗剂（而不是LHRH激动剂加耀斑保护）开始ADT，48%的小组成员投票支持ADT，只有当患者最近（<2年）有严重心血管事件病史或疾病发作的危害风险（例如， 脊髓压迫的风险），14%的人投票认为只有当疾病发作有伤害的风险时才这样做，5%的人投票认为只有在最近有严重心血管事件史时才这样做，11%的人投票认为他们不常规推荐LHRH拮抗剂治疗。没有人弃权。（对任何答案选项没有共识。

代替使用较老的雄激素受体（AR）拮抗剂比卡鲁胺，mHSPC患者可以直接开始使用LHRH激动剂和ARPI。

问题 43.对于计划开始 LHRH 激动剂联合新型 AR 拮抗剂（恩杂鲁胺或阿帕鲁胺）治疗的 mHSPC 患者，49% 的小组成员投票决定立即开始 AR 拮抗剂，而不是首先使用比卡鲁胺来帮助防止耀斑，而 51% 的人投票反对这种方法。有四票弃权。（对任何答案选项没有共识。

2.1. 关于移动健康链的讨论

自2019年以来，mHSPC的新治疗方案已经出现。在一些国家，NGI（尤其是PSMA PET/CT）的使用日益增加，正在识别一些在常规成像上被归类为高风险局限性前列腺癌的患者的转移性疾病。这些趋势对mHSPC管理提出了新的问题。需要更精细的数据和研究，特别是因为对mHSPC联合治疗的反应在个体之间可能有显着差异[30]。此外，可能值得研究的是，尽管有强有力的1级证据证明联合治疗的优越性，但许多临床医生仍然对mHSPC患者使用ADT单药治疗。

在APCCC 2021上，小组成员达成共识（表1），对于低容量mHSPC患者，区分同步和异时性疾病以帮助指导治疗决策非常重要。然而，对于这种区分在大容量mHSPC中的重要性，或者如何处理使用NGI和常规成像进行评估的mHSPC患者的不一致发现，尚未达成共识。到目前为止，mHSPC中的所有3期试验都仅使用常规成像，并且尚不清楚如何将这些试验的结论应用于NGI分期的患者。有必要进行研究来解决这个问题。

在某些情况下，小组成员似乎在治疗决策方面变得更加一致。在APCCC 2021上，尽管缺乏高水平的支持证据，但仍达成了强烈的共识，即对于正在接受原发性肿瘤放射治疗的低容量mHSPC患者，最好在ADT中添加ARPI。尽管对于是否在低容量mHSPC中将MDT与全身治疗相结合尚未达成共识，但尽管缺乏3期试验的数据，但近三分之二的小组成员投票支持这一选择。关于微量低容量mHSPC的管理，没有达成共识，但更大比例的小组成员投票支持MDT，无论是与全身治疗（64%）还是单独使用（10%）;如果仅在NGI上检测到病变，则投票支持单独使用MDT的比例略高（22%）。重要的是要注意，这些投票是在没有任何3期临床试验表明MDT（单独使用或与全身治疗）可提高同步或同步或同步mHSPC患者的生存率的情况下进行的。该小组对如何在常规成像上治疗低容量疾病但NGI上大容量疾病的患者进行了分歧，这突出了围绕新诊断方式发展的不确定性。到目前为止，管理mHSPC的最佳证据来自仅使用常规成像的研究。

有趣的是，尽管缺乏来自随机临床试验的任何数据，但人们一致认为仅对接受MDT的微时mHSPC患者（在常规成像上诊断，或在NGI上明确诊断）进行短期全身治疗。

对ADT、多西他赛和阿比特龙的PEACE-1试验的结果为治疗同步mHSPC提供了一种新的选择。然而，关于使用这种三胞胎方案没有达成共识，这可能部分是因为PEACE-1研究结果仅在APCC 2021会议前几周提出。预计会有更多关于三胞胎的数据，包括 ENZAMET 试验的最新生存分析和 ARASENS 试验的主要结果，其中患者接受 ADT、多西他赛和达鲁他胺治疗。在APCCC 2021[13]时，来自ARASENS试验的数据不可用。这些试验都为多西他赛添加了ARPI，并且没有研究评估多西他赛是否应添加到ARPI中这一问题的另一面。对于接受ADT加多西他赛但反应不充分（PSA在完成多西他赛方案后>4ng / ml）的患者，该小组讨论了是直接将其转换为ARPI还是等待其他治疗直到去势抵抗发作。对于对 ADT 加多西他赛的 PSA 反应不足的患者，人们对结局知之甚少，但根据间歇性 ADT 研究的数据，可以推测这些患者的预后较差。早期额外的全身治疗是否能改善这一预后尚不清楚，值得进一步研究[31]。

对于具有侵袭性变异性前列腺癌（肝转移，与疾病负担相关的低PSA）的mHSPC患者的治疗也没有达成共识。然而，除ADT外，大多数小组成员还倾向于多西他赛或多西他赛-ARPI组合。

最后，对于对联合全身治疗有良好反应的患者，治疗降级没有达成共识。对这一领域的进一步研究可能会感兴趣。

3. PSMA配体在诊断和治疗中的应用

PSMA PET / CT正变得越来越广泛，可用于从临床局限性疾病到mCRPC的所有前列腺癌疾病状态。然而，关于如何使用PSMA PET / CT图像来指导治疗和改善患者预后的知识不足。在本节中，我们将介绍与PSMA PET / CT在局部前列腺癌，mCRPC和生化复发性疾病中的使用以及使用177卢标记的PSMA配体治疗诊断学在mCRPC中。

在2019年的上一届APCC中，大多数小组成员选择PSMA PET / CT作为他们先前局部治疗后前列腺癌生化（PSA）复发患者的首选成像方式。在一项前瞻性双臂proPSMA试验中，纳入了高风险局限性前列腺癌患者，与基于CT和锝骨闪烁显像的传统成像相比，基于PET/CT的PSMA分期具有更高的准确性、更少的模棱两可结果和更低的辐射剂量[32]。.虽然在这项试验的PSMA PET/CT组中，影像学结果对治疗决策的影响显着更高，但该研究没有评估长期临床结局。本研究的患者仍在随访中，未来将报告长期结局[32]，[33]。

来自这项试验和其他试验的数据导致美国食品和药物管理局（FDA）批准了两种PSMA PET示踪剂，68砷化镓-11 和18氟氟氯司他（吡氟呋喃他），用于检测 PSMA 阳性病变。其他示踪剂，例如18F-PSMA-1007越来越多地被使用，因为它们在某些地区更容易获得;它们不仅涉及较少的知识产权问题，而且18F生产也相对更有效率，因为它是使用回旋加速器制造的。在需求不断增长的背景下，医疗放射性同位素的未来可用性也需要考虑在内。

目前对前列腺癌治疗的建议是基于大型前瞻性临床试验的数据，其中分期是使用常规成像进行的。在 PSMA PET/CT 成像替代常规影像学检查之前，是否需要其他证据尚有争议，目前尚不清楚治疗决策是否应基于常规影像学检查或 NGI 的分期。一些专家担心，在某些患者群体或环境中，使用PSMA PET/CT可能导致过度治疗或治疗不足[34]。另一个问题是各种示踪剂在临床和放射学上是否等效。最近的一篇综述确定了25种不同的PSMA示踪剂，其已发表的数据可用[35]，但关于其可比性的证据有限，到目前为止，还没有正式的验证研究将这些示踪剂与68嘎嘎此外，小组成员强调，基于PSMA的PET成像在许多国家和地区不可用，并且在一些国家/地区，如果进行PET，仍然使用基于胆碱或氟西克洛文的PET成像。

局部前列腺癌的分期

APCCC 2021小组就数据是否68Ga-PSMA-11 PET成像可以外推到用于前列腺癌分期的其他PSMA特异性示踪剂。

问题 44.出于暂存目的，78%的小组成员投票认为该数据68基于Ga-PSMA-11 PET的成像可以外推到其他PSMA示踪剂（例如，18氟-直流电偶，18F-PSMA-1007），而22%的人投票反对这种推断。有七票弃权。（共识68基于Ga-PSMA PET的成像数据可以外推到其他PSMA示踪剂。

问题 45.总的来说，90%的小组成员投票认为，来自PSMA PET成像的分期数据不能外推到胆碱PET成像，而10%的人投票支持这种外推。有两票弃权。（强烈的共识是，基于PSMA PET的成像数据不能外推到胆碱PET / CT。

问题 46.共有87%的小组成员投票认为，基于PSMA PET的分期成像数据不能外推到氟氯病毒PET / CT成像，而13%的人投票支持这种外推。有九票弃权。（人们一致认为，基于PSMA PET的成像数据不能外推到氟氯洛文PET/CT。

proPSMA试验仅招募了具有高危特征的局限性前列腺癌患者：PSA≥20μg/l，国际泌尿外科病理学学会3-5级组或临床分期≥T3。APCCC 2021小组就与使用成像对所有风险类别的局部前列腺癌进行分期有关的问题进行了投票。

问题 47.关于何时使用PSMA PET成像对局限性前列腺癌进行分期，50%的小组成员投票支持高危疾病，23%的人投票支持中高风险疾病，4%的人投票支持大多数独立于风险的患者，23%的人投票反对将其用于分期局部疾病。有两票弃权。（对任何答案选项都没有达成共识，共有77%的小组成员投票支持使用PSMA PET来分期高风险的局部前列腺癌。

问题 48.在投票支持PSMA PET分期局限性前列腺癌（Q47）的小组成员中，87%的人投票认为多参数MRI（mpMRI）对于局部肿瘤分期仍然是必需的，而13%的人投票认为mpMRI是不必要的。有16票弃权。（共识是，在投票支持PSMA PET分期的小组成员中，在PSMA PET存在的情况下，MPMRI仍然是必要的。

问题 49.在投票支持PSMA PET分期局限性前列腺癌的小组成员中，84%的人投票认为不需要骨闪烁显像，而16%的人投票认为它仍然是必要的。有16票弃权。（一致认为，在投票支持PSMA PET分期的小组成员中，在PSMA PET存在的情况下，不需要进行骨闪烁显像。

PSMA PET/CT结果对局部前列腺癌治疗决策的影响

PSMA PET对淋巴结分期的敏感性范围很广，但实际上仅为约60%[36]。因此，目前尚不清楚基于PSMA PET的局限性前列腺癌分期是否以及如何影响接受根治性前列腺切除术或前列腺放射治疗的患者的盆腔淋巴结治疗决策。

问题 50. 对于计划进行根治性前列腺切除术的高危局部前列腺癌患者，如果没有PSMA PET转移性疾病的证据（N0 M0），17%的小组成员投票省略扩展盆腔淋巴结切除术（ePLND），77%投票不省略ePLND，6%投票认为他们通常不推荐ePLND治疗高风险局限性前列腺癌。有七票弃权。（执行 ePLND 的共识。

问题 51.对于计划进行前列腺放射治疗的高危局部前列腺癌患者，如果他们没有转移性疾病的PSMA PET证据（N0 M0），20%的小组成员投票决定省略骨盆放射治疗，76%投票不省略，4%通常不推荐在这种情况下进行骨盆放射治疗。有六票弃权。（共识进行骨盆放射治疗。

在proPSMA试验中，基于PSMA PET的高风险局限性前列腺癌患者的分期导致治疗计划发生变化：14%的患者从治愈性治疗方法转变为姑息性治疗方法，14%的患者改变了手术方法或放射治疗技术[32]。.该小组就是否以及如何改变高风险局部前列腺癌的计划治疗进行了投票，其中PSMA PET揭示了在常规成像上不明显的病变。

问题 52.对于计划进行根治性前列腺切除术的高危局部前列腺癌患者，如果其状态为常规成像的N0，M0，但发现他们最多有三个PSMA PET阳性淋巴结仅限于骨盆（cN1，M0），53%的小组成员投票赞成继续按计划治疗，15%投票决定将治疗改为前列腺和骨盆放射治疗加长期ADT， 32%的人投票赞成将治疗改为前列腺和骨盆的放射治疗，加上长期ADT，加上额外的全身治疗（多西他赛或ARPI）。有四票弃权。（对任何答案选项没有共识。

问题 53.对于计划进行前列腺确定性放疗加ADT的高危局部前列腺癌患者，如果其状态为常规成像N0，M0，但发现他们具有多达三个仅限于骨盆的PSMA PET阳性淋巴结（cN1，M0），43%的小组成员投票赞成继续按计划治疗，54%投票决定在现有治疗计划中增加另一种全身性治疗（多西他赛或ARPI）， 3%的人投票决定改变治疗方式为根治性前列腺切除术加ePLND。有三票弃权。（对任何答案选项没有共识。

在ESMO 2021上，研究人员报告说，在STAMPEDE试验中，与单独接受ADT的患者相比，在ADT之外接受有限持续时间（2年）阿比特龙的极高风险局部或淋巴结阳性前列腺癌患者在无转移生存期和OS方面具有统计学意义和临床相关改善[37]。.STAMPEDE试验使用常规成像，但如果使用PSMA PET，这些患者中的很大一部分可能会有延伸到盆腔淋巴结以外的小的表达PSMA的转移性病变。

问题 54. 在投票赞成在原始治疗计划（Q52 和 Q53）中加入全身治疗的小组成员中，81% 的人更喜欢阿比特龙、17% 阿帕鲁胺或恩杂鲁胺，2% 的阿比特龙加恩杂鲁胺。有27票弃权。（在投票支持额外全身治疗的小组成员中加入阿比特龙的共识。

对于具有更广泛盆腔淋巴结受累的高风险局部前列腺癌（≥4 PSMA PET阳性淋巴结在骨盆中）也提出了同样的问题。

问题 55.对于计划进行根治性前列腺切除术和ePLND的高危局限性前列腺癌患者，如果其状态为常规成像为N0，M0，但发现他们有四个或更多局限于骨盆的PSMA PET阳性淋巴结（cN1，M0），27%的小组成员投票决定按计划继续治疗，18%投票决定将治疗改为前列腺和骨盆放射治疗加长期ADT， 55%的人投票决定将治疗改为前列腺和骨盆的放射治疗，加上长期ADT，加上另一种全身性治疗（ARPI或多西他赛）。有三票弃权。（对任何答案选项没有共识。

问题 56.对于计划对前列腺进行确定性放疗加 ADT 的高危局限性前列腺癌患者，如果常规影像学检查其状态为 N0、M0，但发现他们有 4 个或 4 个以上局限于骨盆的 PSMA PET 阳性淋巴结 （cN1， M0），27% 的小组成员投票决定继续按计划进行治疗， 72%投票赞成改变治疗改为前列腺和骨盆的放射治疗，加上长期ADT，加上另一种全身性治疗（ARPI或多西他赛），1%投票改变根治性前列腺切除术加ePLND有两次弃权。（对于任何答案选项都没有达成共识，但总共有99%的小组成员投票决定继续进行RT加全身治疗。

问题 57. 在投票支持对长期（2-3 年）ADT（Q55 和 Q56）进行额外全身治疗的小组成员中，77% 首选阿比特龙、18% 阿帕鲁胺或恩杂鲁胺、3% 多西他赛和 2% 阿比特龙加恩杂鲁胺。有14票弃权。（在投票支持额外全身治疗的小组成员中加入阿比特龙的共识。

当分期出现高风险局限性前列腺癌时，PSMA阳性骨病变的识别可能导致一些临床医生将其治疗计划从具有治愈意图的治疗转变为具有姑息意图的治疗。这具有重要的临床意义，特别是如果PSMA PET/CT结果为假阳性[14]。因此，PSMA PET示踪剂的灵敏度和特异性高度相关。在预伤性肺癌试验中，68Ga-PSMA-11分期在10%的患者中发现了骨转移，远处转移的假阳性率低于单光子发射计算机断层扫描（SPECT）/ CT的骨扫描。然而，因为非特异性骨摄取可见于18F-PSMA-1007 PET/CT，应谨慎外推proPSMA试验的结果。在一项回顾性配对比较研究中，对 102 名生化复发性前列腺癌患者进行了比较研究，18F-PSMA-1007发现的归因于良性起源的病变是良性起源的五倍以上68Ga-PSMA-11 PET （245 vs 52 病变） [38]。在一项针对 50 名患者的类似比较研究中，18F-PSMA-1007检测到的模棱两可病变数量更多68Ga-PSMA-11，并且模棱两可病变的最大标准化摄取值显着高于18F-PSMA-1007 比与68砷化镓-11 （6.2 与 2.4;p=0.028） [39]。

问题 58.对于计划对原发性肿瘤进行根治性局部治疗（前列腺切除术或放疗）的高危局限性前列腺癌患者，如果患者在常规成像中分期为N0，M0，但发现骨骼中有一至三个PSMA PET阳性病变（M1），23%的小组成员投票决定也增加全身治疗， 10%的人投票赞成增加MDT而不是全身治疗，51%的人投票赞成增加MDT和全身治疗，12%的人投票赞成将治疗改为标准mHSPC治疗，4%的人投票赞成继续按计划进行根治性局部治疗并监测PSMA PET阳性病变。没有人弃权。（对任何答案选项都没有达成共识，但总共有96%的小组成员投票赞成改变治疗方式。

问题 59.在投票决定继续对Q58进行根治性局部治疗的小组成员中，87%的人更喜欢原发性肿瘤的确定性放疗（有或没有骨盆），13%的人更喜欢根治性前列腺切除术（伴或不伴淋巴结切除术）。有七票弃权。（原发性肿瘤的确定性放疗的共识。

问题 60.对于计划对原发性肿瘤进行根治性局部治疗（前列腺切除术或放疗）的高危局限性前列腺癌患者，如果在常规成像中分期为N0，M0，但发现骨中具有四个或更多PSMA PET阳性病变（M1），44%的小组成员投票通过增加全身治疗来加强原始治疗计划， 3%的人投票赞成增加MDT，22%的人投票赞成增加全身治疗和MDT，29%的人投票赞成将治疗改为标准mHSPC治疗，2%的人投票赞成在监测PSMA PET阳性病变的同时按计划继续进行根治性局部治疗。有一票弃权。（对任何答案选项都没有达成共识，但总共有98%的小组成员投票赞成改变治疗方式。

3.3. 塑性介苗/断层扫描在机械三聚氰胺四氯苯丙橡胶中的应用

由于标准mCRPC疗法的所有3期试验都是使用常规成像进行的，因此在日常实践中出现了PSMA PET分期mCRPC患者是否也应接受基线常规成像的问题。相反，随着PSMA PET的普及，专家们一直在争论在常规成像上有mCRPC证据的患者是否以及在什么情况下也应该通过PSMA PET分期。

问题 61.对于在PSMA PET上有疾病证据的mCRPC患者，55%的小组成员投票决定在开始新的治疗之前不进行CT和骨闪烁显像的常规成像，而45%的人投票认为这是必要的。有一票弃权。（对任何答案选项没有共识。

问题 62.对于在CT和骨闪烁显像上有疾病证据的mCRPC患者，15%的小组成员投票决定在开始新治疗之前进行PSMA PET成像，55%投票赞成仅在当前治疗计划包括PSMA靶向治疗的情况下进行该检查，30%投票反对PSMA PET成像。没有人弃权。（对任何答案选项没有共识。

3.4. 治疗177鲁-马萨）

在3期VISION试验中，其结果在2021年ASCO年度科学会议上报告，三线或更晚177Lu-PSMA-617 治疗显著延长了影像学无进展生存期 （PFS） 和 OS 的共主要终点，当添加到标准治疗中时，对于阳性的晚期 mCRPC 患者68气体-PSMA-11 光学偏振成像扫描 [40]。但是，有几个问题177卢-PSMA-617治疗中微细胞癌仍未解决。由于大约13%的患者根据其影像学结果被排除在VISION的入组名单之外，因此研究结果可能无法推广到晚期mCRPC患者的一般人群。此外，在干预臂中，177Lu-PSMA-617与协议允许的标准治疗（主要是类固醇或ARPI治疗）相结合，这可能会使研究结果的解释复杂化。

在随机的Therap试验中，177与卡巴他赛相比，Lu-PSMA-617在既往接受过多西他赛和恩杂鲁胺或阿比特龙治疗的mCRPC患者中导致PSA反应率更高，3-4级不良事件更少[41]。虽然这是一项2期试验，但它提供了补充信息。

小组成员就与以下方面有关的若干问题进行了表决：177卢-葡聚糖核糖核酸-617疗法。对于问题63-67，小组成员被要求假设所有列出的治疗方法都是现成的，并且患者没有经过批准的治疗的分子改变。

问题 63.对于化疗适合的 PSMA 成像阳性 mCRPC 患者，他们已接受至少一线 ARPI 治疗和一线紫杉烷类化疗，并且符合以下相关标准：177卢-PSMA治疗，77%的小组成员投票支持177Lu-PSMA治疗，卡巴他赛13%，镭-223111110%（假设符合相关治疗标准）。有四票弃权。（共识177卢-葡聚糖瘤治疗。

VISION研究中的所有患者以前都接受过至少一种ARPI和一种或两种化疗，而TheraP试验的所有参与者都接受了多西他赛，91%的患者也接受了恩杂鲁胺或阿比特龙。人们对早线之间的关系知之甚少177Lu-PSMA-617疗法以及后续治疗，特别是化疗的安全性和有效性。目前，两项3期研究正在比较177卢-PSMA联合ARPI治疗在化疗初期mCRPC患者中。PSM3期试验（NCT04689828）正在评估177Lu-PSMA-617，而3期飞溅试验（NCT04647526）正在评估中177露-适配物-PNT2002 （177鲁-葡聚糖核酸酶联苯醚醚

问题 64.对于 PSMA 成像阳性 mCRPC 的化疗适合性患者，他们至少接受过一线 ARPI 治疗，但未接受化疗，并且符合以下条件的相关标准：177Lu-PSMA疗法，85%的小组成员投票支持多西他赛，14%投票支持多西他赛177Lu-PSMA，镭-223为1%（假设符合相关治疗标准）。有一票弃权。（多西他赛的共识。

因为177Lu-PSMA经历肾脏清除，VISION参与者被要求血清肌酐≤正常上限的1.5倍或肌酐清除率≥50ml / min。在TheraP试验中，肌酐清除率要求为≥40ml / min。APCCC 2021小组就使用177肾功能受损患者的露-PSMA。

问题 65.对于化疗适合的 PSMA 成像阳性 mCRPC 患者，这些患者已接受至少一线 ARPI 治疗和一线紫杉烷类化疗，肾功能受损（肾小球滤过率 [GFR] 30–49 ml/min），并且符合以下相关标准：177卢-PSMA治疗，55%的小组成员投票支持177Lu-PSMA，卡巴他赛为32%，镭-223为13%（假设符合相关治疗标准）。有四票弃权。（对任何答案选项没有共识。

问题 85.对于肾功能受损的mCRPC患者（例如，GFR 30-49毫升/分钟），30%的小组成员投票认为推荐治疗是安全的177卢-PSMA，51%的人投票赞成减少剂量177卢-PSMA，19%的人投票认为推荐是不安全的177卢-普斯马。有14票弃权。（对任何答案选项没有共识。

肝转移是mCRPC的阴性预后因素，最近发表的列线图表明，这种关联延伸到 177卢-PSMA-617疗法 [42]。对于在一线ARPI和一线多西他赛后进展的mCRPC和肝转移的患者，卡巴他赛是一种标准的治疗选择，但尚不清楚是否应用它来代替177卢-葡聚糖瘤治疗。

问题 66.对于化疗适合的 PSMA 成像阳性 mCRPC 患者，如果患有肝转移，在至少一线 ARPI 治疗和一线紫杉烷化疗后进展，无法参加临床试验，并且符合相关标准177卢-PSMA治疗，60%的小组成员投票支持177卢-PSMA和40%用于卡巴他赛。有六票弃权。（对任何答案选项没有共识。

在 ARPI 上进展且不适合化疗的 mCRPC 患者几乎没有治疗选择。在最近的几项试验中，用另一种ARPI进行序贯治疗仅显示出适度的抗肿瘤活性[43]，[44]，[45]。如果患者没有软组织转移的证据，镭-223可能是治疗骨转移性 CRPC 的一种选择。

问题 67.对于化疗不合的 PSMA 成像阳性 mCRPC 患者，且在至少一线 ARPI 治疗后进展，请满足以下相关标准：177Lu-PSMA治疗，并且不能参加临床试验，80%的小组成员投票支持177卢-PSMA，17%的人投票支持177如果患者不符合镭-223治疗标准，则为Lu-PSMA，3%的人投票反对177卢-普斯马。有两票弃权。（共识177卢-聚苯乙烯醚。

前瞻性随机临床试验正在评估177鲁-PSMA-617 在熔断层扫描中。相关研究包括前期PSMA （NCT04343885）、ENZA-p （NCT04419402） 和 PSMAadition （NCT04720157） [46]， [47]。迄今为止，尚未报告研究结果。

问题 68.总体而言，86%的小组成员投票认为推荐是不合适的。177在临床试验环境之外对mHSPC患者进行Lu-PSMA治疗，而14%的人认为这是合适的。有一票弃权。（共识不推荐177在临床试验之外的烟雾和健康人群中的卢-适配体。

VISION试验的参与者必须呈阳性68气体-适态信号增强-11 型有机玻璃扫描。TheraP试验使用了更严格的入组标准，包括使用FDG PET/CT进行影像学检查[48]，这导致排除了更高比例的患者（27%的筛查患者与13%的VISION筛查患者）。

问题 69.当被问及额外的成像（FDG PET / CT或造影剂增强CT）以指导决策时177Lu-PSMA治疗，40%的小组成员投票支持特定患者（例如，内脏转移或疑似不一致的患者），34%在大多数患者中投票支持这一点，26%投票反对，而是倾向于依赖没有PMSA PET / CT阴性病变。有六票弃权。（对任何答案选项没有共识。

问题 70.在投票支持额外成像以指导决策的小组成员中177卢-PSMA疗法，69%的人投票支持FDG PET / CT，31%的人投票支持造影剂增强CT。有22票弃权。（对任何答案选项没有共识。

并非所有医生都能够（或将能够）访问68Ga-PSMA-11 成像，用于识别适合177卢-葡聚糖瘤治疗。APCCC 2021小组讨论了使用其他示踪剂进行治疗选择的问题。

问题 72.用于选择用于治疗的患者177Lu-PSMA，83%的小组成员投票支持该数据68来自视觉试验的Ga-PSMA-11 PET可以外推至18F-PSMA-1007 聚酯/玻璃钢，而 17% 的人对此投了反对票。有七票弃权。（愿景结果可以外推的共识18F-PSMA-1007 聚酯/箱

问题 73.用于选择用于治疗的患者177卢-PSMA，共有65%的小组成员投票认为，VISION数据68砷化镓-11 型有机玻璃钢可外推至18F-DCFPyL PET / CT，而35%的人对此投了反对票。有十人弃权。（对任何答案选项没有共识。

在VISION试验中，每8周进行一次CT造影/MRI和骨闪烁显像。在Therap试验中，患者在每个治疗周期后也接受了SPECT / CT。

问题 74.监视对177Lu-PSMA疗法，50%的小组成员投票认为使用基于PSMA的成像（PET / CT，或治疗后平面或SPECT）就足够了，21%的人投票支持常规成像，29%的人投票支持常规成像和基于PSMA的成像。有八票弃权。（对任何答案选项没有共识。

在 VISION 试验中，患者对四个周期的177Lu-PSMA-617可以接受两个周期的治疗，如果他们耐受性良好，并且在CT上显示残留疾病的证据与造影剂/ MRI或骨闪烁显像。在TheraP试验中，患者可以接受多达六个周期的177卢-葡聚糖核糖核酸-617治疗;根据SPECT / CT，在7%具有异常反应的个体中，治疗提前暂停。

问题 75.如果患者对四个周期的177Lu-PSMA治疗，但他们的治疗后PSMA PET（平面或SPECT）显示出治疗医生定义的显着残留摄取，86%的小组成员投票决定管理两个额外的周期177卢-PSMA疗法，而14%的人投票不这样做。有11票弃权。（协商一致，管理另外两个周期177如果存在显著的剩余摄取，则为葡聚糖瘤（Lu-PSMA）

问题 76.如果患者对四个周期的177Lu-PSMA治疗，但他们的治疗后PSMA PET（平面或SPECT）显示出治疗医生定义的最小残留摄取，42%的小组成员投票决定管理两个额外的周期177卢-PSMA疗法，而58%的人投票不这样做。有十人弃权。（对任何答案选项没有共识。

VISION试验中的所有患者均接受方案允许的标准治疗，最常见的是皮质类固醇（64%）和/或ARPI（57%）。正如我们所指出的，如果按顺序给药，ARPIs仅表现出最小至中度的抗肿瘤活性。然而，API可能会上调PSMA表达，从而提高177Lu-PSMA，提出了二联疗法在临床上是否可取的问题[49]。随机 ENZA-p 试验 （NCT04419402） 正在比较177Lu-PSMA-617 加恩杂鲁胺177在 mCRPC 患者中单独使用 Lu-PSMA -617，但这些患者不允许接受过 mCRPC 化疗或既往暴露于恩杂鲁胺、阿帕鲁胺或达鲁他胺（允许既往阿比特龙）。此外，预计要到2022年底才会有初步结果。APCCC 2021小组考虑了患者是否应该接受177Lu-PSMA作为单药治疗或与ARPI或皮质类固醇联合使用。

问题 77.对于以前接受过ARPI和化疗但现在正在接受治疗的mCRPC患者177Lu-PSMA，21%的小组成员投票赞成添加替代ARPI，而79%的人投票反对。有七票弃权。（共识不将替代ARPI通路抑制剂添加到177已经处于 ARPI 后和化疗后的 mCRPC 患者中的露-PSMA。

问题 78.总体而言，73%的小组成员投票认为可以从VISION试验中推断数据（其中177Lu-PSMA与标准协议允许的治疗相结合，主要是类固醇或ARPI）以177单独使用露适性肌瘤治疗;27%的人投票反对进行这种推断。有六票弃权。（对任何答案选项没有共识。

其他基于PSMA的治疗诊断学正在研究中。飞溅3期试验（NCT04647526）将评估177Lu-PSMA-I&T 在一线 ARPI 后进展的 mCRPC 患者中（允许患者接受多西他赛治疗 mHSPC）。

问题 79.大约三分之二（66%）的小组成员投票支持177来自视觉试验的卢-PSMA-617不能外推至177卢-PSMA-I&T（一种替代的PSMA配体），而34%的小组成员投票赞成这种外推法。有14票弃权。（对任何答案选项没有共识。

只有有限的数据177鲁-PSMA重新挑战可用。在一项首次进行的前瞻性2期试验中，50名患者中有15名（30%）接受了177Lu-PSMA在进展为PSMA阳性疾病时受到再挑战，其中11例（73%）的PSA下降50%或更大[50]。该证据和其他证据表明，再治疗是可行的，尽管反应概率或反应持久性较低[51]，[52]，[53]。

问题 80.对于已经用尽标准治疗方案的mCRPC患者，他们之前显示出有记录的反应177Lu-PSMA治疗（例如，持续≥6个月），并且现在再次进展的癌症继续符合初始治疗标准，81%的小组成员投票决定重新挑战177卢-PSMA，而19%的人投票反对重新挑战。有八票弃权。（重新挑战的共识177卢-聚苯乙烯醚。

在 VISION 试验中，约 2.5% 的患者在进展后接受了镭-223 治疗177卢-葡聚糖核糖核酸-617疗法。

问题 82.共有76%的小组成员投票认为它是安全的，24%的人投票认为它是不安全的，向以前接受过mCRPC的mCRPC患者推荐镭-223是不安全的。177卢-葡聚糖瘤治疗。有15票弃权。（一致认为在以下情况下使用镭-223是安全的177卢-聚苯乙烯醚。

为了纳入VISION试验，患者必须具有足够的骨髓功能，定义为白细胞计数≥2.5×109 细胞/升或中性粒细胞绝对计数 ≥ 1.5 × 109细胞/升，血小板≥ 100 × 109细胞/升，血红蛋白≥90克/升。有限的数据可用于177Lu-PSMA治疗骨髓功能受损的患者，尽管有报道称，高肿瘤骨负荷、2级基线血细胞减少和既往紫杉烷类化疗与较高的血液学毒性风险相关[54]。一项回顾性多中心系列检查发现，在经过严重预处理的弥漫性骨髓受累患者中，177Lu-PSMA具有相关的抗肿瘤活性和可接受的毒性[55]。

问题 83.对于骨髓功能相关受损的mCRPC患者，85%的小组成员投票认为推荐使用177卢-PSMA，而15%的人投票认为这是安全的。对于这个问题，根据VISION试验的排除标准（血红蛋白<9 g/dl和/或中性粒细胞绝对计数<1.5×109细胞/升和/或血小板 < 100 × 109细胞/升）。有十人弃权。（一致认为推荐是不安全的177卢-PSMA适用于骨髓功能相关受损的mCRPC患者。

问题 84.对于患有恶性超扫描（骨闪烁显像）且没有相关骨髓功能损害的mCRPC患者，只要符合相关PET标准，71%的小组成员投票认为推荐使用177卢-PSMA，24%的人投票赞成减少剂量177卢-PSMA，5%的人投票认为推荐是不安全的177卢-普斯马。有16票弃权。（对任何答案选项都没有达成共识，但总共有95%的小组成员投票支持177卢-PSMA可以全剂量或减少剂量给药。

PSMA靶向药物在诊断和治疗中的讨论

可用的PSMA示踪剂在生物分布，稳定性，特异性和敏感性方面有所不同，在解释PSMA PET / CT成像试验的结果时需要考虑这些因素。例如18F-PSMA-1007在非转移性（可能是良性）骨病变中表现出非特异性摄取，通常在肋骨中[38]。尽管如此，APCCC 2021的小组成员达成了共识（表2），即数据通过以下方式生成：68用于前列腺癌分期的Ga-PSMA-11 PET / CT成像可以外推到其他PSMA示踪剂（尽管不是胆碱或氟西卡文）。这一共识表明，即使是经验丰富的临床医生也可能不完全了解PSMA示踪剂之间的差异，这凸显了在根据PSMA PET/CT扫描做出治疗决策之前咨询核医学医生的重要性[56]。此外，标准化的报告指南，如欧洲核医学协会E-PSMA指南，可能会有所帮助[57]。

大多数小组成员投票决定使用PSMA PET / CT分期局限性前列腺癌，至少在高风险患者中是这样，即使没有关于长期肿瘤学结果的数据。然而，人们一致认为，不要仅仅因为患者的PSMA PET/CT扫描呈阴性而忽略淋巴结切除术或盆腔放疗。重要的是要注意，PSMA PET/CT 在检测盆腔淋巴结转移方面不是很敏感。因此，应继续使用目前治疗局限性前列腺癌的标准方法，直到前瞻性临床试验显示，如果PSMA PET/CT成像为阴性[58]、[59]、[60]，则可以省略治疗。有趣的是，在POP-RT试验中，估计淋巴结风险超过20%（根据罗奇公式），80%的患者PSMA PET/CT分期为阴性，预防性盆腔淋巴结照射的5年生化无衰竭生存期和无病生存率显着高于仅前列腺放射治疗[61]。

PSMA PET/CT的结果确实影响了小组成员的治疗建议，特别是如果PSMA PET/CT识别出骨病变。有趣的是，考虑常规成像中M0状态但PSMA PET骨病变阳性的患者是否可以归类为M1，或者我们是否需要在TNM分期系统中增加一个新类别，以指定转移仅在PSMA PET上可见，而不是在常规成像上看到。

小组成员达成共识，即远景数据68砷化镓-11 可外推至18F-PSMA-1007 聚酯/CT，但尚未就18氟-直流电偶塑料 PET/CT.事实上68嘎-PSMA-11 更类似于18F-直流电泳比18F-聚苯乙烯醚-1007.共识的差异可能反映了这些制剂在可得性和经验方面的区域差异。生理性肝脏摄取（用作定义VISION试验的适用性的参考）在这里特别相关：DCFPyL的摄取与Ga-PSMA-11相似，而PSMA-1007显示出显着更大的摄取[62]。

与会者一致认为177Lu-PSMA 治疗是 mCRPC 患者在一线 ARPI 和一线紫杉烷治疗后进展的首选三线治疗选择。对于接受过一线ARPI但没有紫杉烷治疗的化疗适合的mCRPC患者，人们一致同意首先使用多西他赛而不是多西他赛治疗177卢-适配体或镭-223。对于化疗不适合的患者在一线ARPI后进展，有共识用177卢-普斯马。即使患者在177VISION试验的Lu-PSMA组接受了协议允许的标准治疗，包括ARPI，共识不常规推荐177卢-适配线虫病与备用 ARPI 结合使用。此外，还一致同意不推荐。177在临床试验环境之外对 mHSPC 患者进行露-PSMA 治疗。

小组成员在如何监测对177Lu-PSMA疗法，一半的小组投票支持治疗后平面/ SPECT，其余的用于常规成像，无论是单独使用还是与基于PSMA的成像结合使用。显然，监测问题仍然悬而未决，这可能部分与核医学实践标准和扫描报销方面的区域差异有关。

小组成员达成共识，不推荐177Lu-PSMA治疗骨髓功能相关受损的患者。对于肾功能受损的患者，超过一半的小组成员只会减少177露-PSMA剂量，五分之一不会使用177鲁-普斯马根本没有。之所以提出这些问题，是因为许多在日常实践中看到的患者不符合注册资格标准177卢-普斯马试验。然而，大多数APCC 2021小组成员承认，在许多情况下，只有有限的临床数据可用。因此，在临床背景下考虑这些投票结果至关重要，例如通过考虑所有可用的证据支持的治疗方案以及患者是否可以参加临床试验。这些结果提供了一个实用的指南，帮助临床医生与患者进行讨论，作为共享和多学科决策过程的一部分，最好是与参加多学科团队会议的核医学专家进行讨论。

4. 遗传咨询和/或基因检测

在APCCC 2019上，小组成员达成共识，所有转移性前列腺癌患者都应接受遗传咨询和/或检测[3]。这一共识是基于数据，表明10-15%的转移性前列腺癌患者具有种系（可遗传的）外显子组变异。

一些前列腺癌指南建议进行遗传咨询和/或检测，但细节和细节差异很大。美国国家综合癌症网络（NCCN）根据患者是否有高风险的局限性疾病、组织学肿瘤亚型、转移性疾病和/或相关的癌症家族史，提供关于基因检测和咨询的高度全面的建议[63]。2019年费城前列腺癌共识会议也提供了有关遗传咨询和检测的详细建议[64]。欧洲泌尿外科协会（EAU）的指南包括一项较弱的遗传咨询建议和/或检测患者是否有转移性前列腺癌或相关家族史[65]。ESMO指南仅涉及与癌症风险基因致病性改变相关的种系检测和遗传咨询[66]。

有关种系检测和遗传咨询的规定也在全球范围内有所不同。在一些国家，如美国，患者可以在没有事先遗传咨询的情况下合法接受种系检测，并且通常只有在他们的种系检测呈阳性时才接受遗传咨询。相比之下，在许多欧洲国家，在患者接受种系检测之前，需要进行遗传咨询。

问题 86.总的来说，87%的小组成员投票赞成，13%投票反对建议对大多数转移性前列腺癌患者进行生殖系咨询和/或检测，前提是检测是可用的，并且当地法规允许。没有人弃权。（建议对大多数转移性前列腺癌患者进行种系咨询和/或测试的共识。

问题 87.共有80%的小组成员投票认为，如果当地法规允许，如果遗传咨询不可用，医生应在没有遗传咨询的情况下下令进行生殖细胞系检测。其余20%的小组成员投票认为这是不合适的。有两票弃权。（医生的共识是，即使没有遗传咨询师，也可以订购种系检测。

一些专家对依靠体细胞（肿瘤）下一代测序（NGS）来确定哪些患者应该接受种系检测表示担忧。由于生物学和技术原因，体细胞NGS不能可靠地捕获所有种系改变，并且特别容易错过插入，删除和拷贝数变异。在最近一项针对各种癌症患者的队列研究中，肿瘤测序未能鉴定出8%的致病性种系变异[67]。因此，重要的是要告知患者及其亲属，生殖系检测阴性并不排除携带相关致病变异或发展为前列腺癌的可能性。

问题 88. 总的来说，68%的小组成员投票建议对大多数有阳性家族史但缺乏体细胞（肿瘤）DNA损伤修复（DDR）改变和/或错配修复（MMR）改变测试的证据的患者进行额外的种系检测。其余32%的小组成员投票反对在这种情况下进行额外的种系检测。有三票弃权。（对任何答案选项没有共识。

在APCCC 2019上，有强烈的共识（98%）收集所有转移性前列腺癌患者的详细家族癌症史[3]。如前所述，NCCN指南扩大了基因检测标准，将高风险局限性前列腺癌患者纳入其中[63]。

问题 89.对于高风险局限性前列腺癌患者，39%的小组成员投票推荐遗传咨询或生殖系检测，无论组织学如何，而61%投票反对。没有人弃权。（对任何答案选项没有共识。

目前的NCCN和EAU指南建议根据家族史进行种系检测和咨询。APCCC 2021小组就此问题进行了投票。

问题 90.对于任何有阳性家族史（例如，基于NCCN标准）的高风险组的局限性前列腺癌患者，77%的小组成员投票推荐遗传咨询/生殖细胞检测，而23%投票反对。有一票弃权。（一致同意建议对局限性前列腺癌和阳性家族史的患者进行遗传咨询/生殖系检测。

组织学变异型前列腺癌，尤其是导管内和痣状组织学检查，与预后不良有关[68]。DNA修复机制中的遗传缺陷，包括涉及DNA MMR的遗传缺陷，在前列腺癌的组织学变异中比在纯腺癌中更常见[69]，[70]，[71]。然而，在最近的一项研究中，种系BRCA2改变与导管内或蝗虫组织学没有显著相关性，而这两种组织学变异均与双等位基因BRCA2丢失显著相关，与其他危险因素无关[72]。

问题 91. 对于在组织病理学上具有导管内/婴儿床形式组织学成分的前列腺癌患者，54%的小组成员投票推荐遗传咨询/生殖系检测，而46%的人投票反对。有两票弃权。（对任何答案选项没有共识。

APCCC 2021小组还对没有前列腺癌重要家族史的患者进行种系检测的程度进行了投票。

问题 92.对于没有明显家族史的前列腺癌患者，14%的小组成员投票认为他们只检测BRCA1和BRCA2突变，61%的人投票支持他们使用更扩展的样本组（例如，ATM，BRCA1，BRCA2，CHEK2，PALB2，MLH1，MSH2，MSH6，PMS2，RAD51C，HOXB13），25%的人投票支持他们对所有已知的癌症相关种系突变进行全面的基因组检测。有两票弃权。（对任何答案选项都没有达成共识，总共有86%的人投票支持一个小组，而不仅仅是断续器1/2.

肿瘤基因组分析与靶向治疗

该领域自2019年以来一直在发展，PARP抑制剂现在被认为是具有相关基因组改变的mCRPC患者的标准护理[73]，[74]。欧洲药品管理局已批准PARP抑制剂奥拉帕尼仅用于BRCA1或BRCA2基因有种系和/或体细胞改变的患者 [73]。相比之下，在2020年，美国FDA批准奥拉帕尼用于治疗BRCA1，BRCA2和/或注册3期PRO发现的试验中代表的各种其他DDR基因改变的患者的mCRPC（PPP2R2A除外，由于缺乏生物学证据将其与DDR机制联系起来， 并且因为PPP2R2A改变的PRO发现的参与者没有从奥拉帕尼治疗中受益）。

除奥拉帕尼外，2020年FDA还批准了PARP抑制剂卢卡帕里布用于治疗已经接受雄激素定向治疗和紫杉烷化疗的有害种系和/或体细胞BRCA1 / 2改变患者的mCRPC。该批准基于单臂TRITON2试验的结果，该试验评估了患有DDR缺陷的mCRPC患者的鲁卡帕里布。在这项研究中，缺乏体细胞BRCA1和BRCA2改变的患者对鲁卡帕里布仅表现出适度的反应，特别是如果他们有体细胞ATM、CDK12或CHEK2改变[75]。在这项研究中，鲁卡帕里布确实在两名PALB2改变的研究参与者中，有两名的PSA降低了≥50%[74]。

在APCCC 2019上，52%的小组成员投票决定在诊断转移性前列腺癌时进行肿瘤基因组分析。

问题 93.总共48%的小组成员投票支持肿瘤基因组分析（组织或ctDNA），仅在mCRPC的情况下，39%在诊断任何mHSPC时投票支持，9%在诊断为同步mHSPC时投票支持，4%投票认为他们不常规推荐肿瘤基因分析。没有人弃权。对于这个问题，小组成员被要求假设肿瘤基因组分析是现成的。（对于任何答案选项都没有达成共识，但总共有96%的小组成员投票赞成在mHSPC或mCRPC中进行肿瘤检测。

问题 94.在仅在mCRPC的情况下投票支持肿瘤（体细胞）基因组检测的小组成员中，76%的人投票赞成在ARPI进展后进行，18%在ARPI和一线紫杉烷化疗进展后进行，4%在所有标准治疗方案用尽后，2%投票决定他们不常规推荐肿瘤体细胞检测。有25票弃权。（在投票进行肿瘤基因组检测的小组成员中，在ARPI进展后进行肿瘤[体细胞]基因组测试的共识。

APCCC 2021小组还对最佳标本来源和肿瘤基因组分析类型进行了投票。在PROfound试验中，肿瘤组织和循环肿瘤DNA（ctDNA）在BRCA和ATM改变方面显示出很高的一致性，尽管如果样本较旧或组织不足或血浆ctDNA低，则一致性较低。在该试验中，DDR基因改变的患病率总体为28%，原发性和转移性肿瘤组织标本相似（27% vs 32%）[45]。

问题 95.在进行肿瘤（体细胞）基因组评估时，57%的小组成员投票测试最新的档案肿瘤组织，26%投票决定获得新的活检，14%投票测试ctDNA，3%投票测试原发性肿瘤档案组织。有三票弃权。（对任何答案选项没有共识。

问题 96.在投票支持转移性前列腺癌肿瘤（体细胞）基因组检测的小组成员中，20%的人投票认为，在出于治疗选择目的进行测试时，包括BRCA1 / 2加MMR评估（微卫星不稳定性[MSI]高/缺陷MMR [dMMR]±高肿瘤突变负担[TMB]）是相关的，34%的人也会测试额外的DDR基因改变， 46%的人会进行全面的小组测试（例如，BRCA1 / 2，MMR评估，额外的DDR基因，以及PTEN，PI3K，SPOP，RB1，TP53和AR）。有五票弃权。（对于任何答案选项都没有达成共识，但100%的人投票支持至少BRCA1 / 2和dMMR / MSI测试。

问题 98.关于肿瘤（体细胞）基因组检测是否应与种系检测同时进行（例如，作为配对肿瘤+种系分析的一部分），56%的小组成员投票推荐，25%的小组成员投票推荐只有在获得遗传咨询的情况下才推荐它，19%的人不推荐它。有四票弃权。（对于任何答案选项都没有达成共识，但81%的人同时投票支持测试，前提是遗传咨询可用。

同源重组缺陷 （HRD） 评分包括杂合性丧失、端粒等位基因失衡和大规模状态转换的信息。在卵巢癌中，HRD评分可能有助于确定最有可能从PARP抑制剂治疗中受益的患者[76]。然而，在前列腺癌中，HRD评分既不成立，也不常规用于治疗选择[77]，[78]，[79]。最近一项针对3组前列腺癌患者的研究中发现，与ATM和CHEK2改变相比，种系BRCA2改变与HRD评分更高相关[77]。

问题 97.总共有17%的小组成员投票认为肿瘤基因组分析应包括HRD评分，36%的人投票认为只有在患者已知DDR基因改变时才应包括肿瘤基因组图谱，47%的人投票反对包括HRD评分。有13票弃权。（对任何答案选项没有共识。

该小组就两个专门与测试相关的问题进行了投票，以选择PARP抑制剂疗法。

问题 99. 当测试DDR基因的改变以便为没有确定种系变异的患者选择PARP抑制剂疗法时，88%的小组成员投票支持基于组织的测试，12%的人投票支持液体活检（ctDNA测试）。有四票弃权。（基于组织的测试的共识。

问题 100.在进行基于肿瘤组织（体细胞）的检测以选择PARP抑制剂治疗时，96%的小组成员投票表示他们更喜欢检测最近的活检组织，但如果不可用，则档案组织就足够了，3%的人投票认为最近的活检是强制性的，1%的人投票支持测试档案组织。有两票弃权。（如果可以的话，对最近的活检组织进行测试，并以其他方式测试档案组织，有强烈的共识。

注册PRO发现的试验的队列A包括至少一个BRCA1，BRCA2或ATM改变的患者。这些患者中，超过60%已经接受了至少一线化疗（多西他赛、卡巴他赛或两者）和一两线ARPI治疗[45]。值得注意的是，队列A中的患者从奥拉帕尼获益相似，无论在ctDNA或肿瘤组织中是否检测到他们的BRCA和/或ATM改变[80]。然而，批准奥拉帕尼治疗前列腺癌的美国和欧洲监管机构仅要求患者接受过一项先前的ARPI。这可能是因为对队列A（排除ATM改变患者）的亚组分析显示，与紫杉烷经历的患者（HR 0.64， 95% CI 0.39–1.08）相比，未婚夫烷患者（HR 0.3， 95% CI 0.1–0.78）的结局更好[73]。

问101对于致病性 BRCA1/2畸变（种系/体细胞或单独体细胞）的患者，55% 的小组成员投票决定在一线 ARPI 后开始 PARP 抑制剂治疗，41% 在一线 ARPI 和一线化疗后开始，4% 在一线 ARPI、一线化疗和镥-PSMA 后开始。有四票弃权。（对任何答案选项没有共识。

虽然 PARP 抑制剂诱导或铂诱导的合成致死性理论上需要双烯丙基溴化 BRCA1/2灭活，但患者通常只需要进行一次改变即可参加临床试验，并且第二个等位基因的状态可能不会报告。在TRITON2试验中，双烯丙基BRCA1/2改变患者对鲁卡帕里布的PSA反应较高[75]。

Q102. For patients with a pathogenic, monoallelic, somatic (not germline) BRCA1/2alteration, 76% of panellists voted for PARP inhibitor therapy, 16% voted for PARP inhibitor therapy only if there is a positive HRD score, and 8% voted against PARP inhibitor therapy. There were 11 abstentions. (Consensus for PARP inhibitor therapy.)

Little is known about how to optimally sequence PARP inhibitor and platinum therapies in patients with advanced prostate cancer [81], [82]. At APCCC 2021, panellists considered pre-taxane and post-taxane patients progressing on PARP inhibitor therapy.

Q103. For patients with a pathogenic BRCA1/2aberration (germline/somatic or somatic alone) who have received one line of ARPI and are now progressing on or after second-line PARP inhibitor therapy, 53% of panellists voted for docetaxel, 25% for platinum-taxane combination therapy, 11% for platinum monotherapy, 6% for lutetium-PSMA therapy, 3% for radium-223 (if the relevant treatment criteria are met), and 2% for another ARPI. There were eight abstentions. (No consensus for any answer option.)

Q104. For patients with a pathogenic BRCA1/2aberration (germline/somatic or somatic alone) who have received one line of ARPI and docetaxel and are now progressing on or after third-line PARP inhibitor therapy, 48% of panellists voted for lutetium-PSMA therapy, 23% for cabazitaxel, 14% for platinum-taxane combination therapy, 8% for platinum monotherapy, 6% for radium-223 (if the relevant treatment criteria are met), and 1% for another ARPI. There were seven abstentions. (No consensus for any answer option.)

在INVIC试验中，相关比例（28%）的患者患有ATM改变。在该亚组中，奥拉帕尼与恩杂鲁胺或阿比特龙相似的OS（HR 0.93，95% CI 0.53-1.75）相关，即使在调整治疗交叉后也是如此（HR 0.84，95% CI 0.19-3.75）。假设生成结果确实表明，如果ATM改变患者以前接受过紫杉烷治疗（HR 0.45，95% CI 0.22-0.95），则使用奥拉帕尼的OS优于土生土长者（HR 2.82，95%CI 0.96-12.03）[73]。

在TOPARP试验中，8%的ATM改变评估患者对奥拉帕尼有客观反应，在19例ATM改变患者中，5%的PSA下降至少为50%（客观反应的几个标准之一）[83]。 通过NGS鉴定的ATM改变并不一定表明基因组不稳定，免疫组化分析可能更好地证实真实的ATM丢失[84]。值得注意的是，不确定电位克隆造血（CHIP）可能是一个重要的混杂因素，并可能导致ATM改变的“假阳性”患者。CHIP频率随着年龄的增长和吸烟者的增加而增加，在男性中更常见。有限的数据表明，当使用基因组分析来选择PARP抑制剂治疗的患者时，CHIP既普遍又相关：在最近对69名接受无细胞DNA检测的晚期前列腺癌患者的研究中，19%具有可检测的CHIP，许多CHIP变异影响DDR基因，最常见的是ATM[85]。基于这些发现，作者建议无细胞DNA测试应包括成对的全血对照标本，以排除CHIP变异并避免错误识别。

问题 105.对于病原性基因组ATM畸变（仅种系/体细胞或体细胞）的患者，33%的小组成员投票支持PARP抑制剂治疗，如果HRD评分为阳性和/或免疫组织化学证实蛋白质功能丧失，则29%投票支持PARP抑制剂治疗，38%投票反对PARP抑制剂治疗。有九票弃权。（对任何答案选项没有共识。

在PROfound试验中，共有12%的患者患有CDK12改变[45]。在这个小亚组中，即使在调整治疗交叉后，奥拉帕尼也表现出一定程度的抗肿瘤活性（OS 0.70的HR，95%CI 0.04-12.53）。另一项回顾性研究显示，60例患者有可检测到的CDK12改变（其中52%为双链性），接受PARP抑制剂治疗的11例患者中没有一例显示出PSA反应[86]。在TOPARP试验中，18例CDK12改变的累保值患者对奥拉帕尼同样没有客观反应[83]。

问题 106.对于具有致病性基因组 CDK12畸变（种系/体细胞或单独体细胞）的患者，19% 的小组成员在病程中的某个时间投票支持 PARP 抑制剂治疗，28% 的小组成员投票支持 PARP 抑制剂治疗（如果 HRD 评分为阳性），53% 的小组成员投票支持 PARP 抑制剂治疗。有十人弃权。（对任何答案选项没有共识。

PRO发现的试验的B队列 – 其中患者在BRCA1，BRCA2或ATM以外的DDR基因中发生了变化 – 仅包括12名CHEK2改变的患者;因此，奥拉帕尼在这些患者中的抗肿瘤活性尚不清楚[45]。CHEK2改变的患者在其他已发表的PARP抑制剂治疗前列腺癌的试验中也很少出现[87]。此外，关于HRD评分在为这些患者选择治疗方案中的作用的数据很少。

问题 107.对于具有致病性基因组 CHEK2畸变（种系/体细胞或单独体细胞）的患者，36% 的小组成员在病程中的某个时间投票支持 PARP 抑制剂治疗，27% 的小组成员投票支持 PARP 抑制剂治疗（如果 HRD 评分为阳性），37% 的小组成员投票支持 PARP 抑制剂治疗。有11票弃权。（对任何答案选项没有共识。

APCCC 2021小组还对PARP抑制剂的使用进行了投票，用于PROfound试验中代表的其他基因组改变的患者。这一点尤其重要，因为奥拉帕尼的FDA标签包括这些变化。

问题 108.对于具有任何其他致病性DDR基因改变（种系/体细胞，或单独体细胞，如BARD1，BRIP1，CHEK1，FANCL，PALB2，RAD51B，RAD51C，RAD51D，RAD54L）的患者，28%的小组成员在病程中的某个时候投票支持PARP抑制剂治疗，如果HRD评分为阳性，32%投票支持PARP抑制剂治疗，40%投票反对PARP抑制剂治疗。有11票弃权。（对任何答案选项没有共识。

铂基化疗的活性已在DDR基因改变患者的回顾性分析中得到证实[81]，[82]，[88]。

问题 109.对于致病性 BRCA1/2畸变（种系/体细胞或单独体细胞）的患者，如果 PARP 抑制剂治疗不可用，35% 的小组成员投票支持铂类治疗，61% 的小组成员投票支持铂类治疗，仅适用于已经接受过至少一种 ARPI 和一线紫杉烷化疗的患者，4% 的人投票反对铂类治疗。有五票弃权。（对于任何答案选项均未达成共识，如果PARP抑制剂治疗不可用，至少在之前的2个治疗线之后，96%的人投票支持铂类化疗。

PARP抑制剂维持治疗可显著延长卵巢癌患者的PFS[89]。然而，缺乏前列腺癌的数据。

问题 110.对于致病性 BRCA1/2 畸变（种系/体细胞或单独体细胞）的患者，70% 的小组成员投票支持 PARP 抑制剂单药治疗，19% 的小组成员投票支持从铂类化疗开始，然后在进展时使用 PARP 抑制剂维持治疗或 PARP 抑制剂，11% 的小组成员投票赞成将铂类化疗与 PARP 抑制剂治疗相结合。有八票弃权。（对任何答案选项没有共识。

4.2. 讨论

在APCC 2021上，有明确的共识（表3）晚期前列腺癌患者应接受种系检测和遗传咨询。然而，实际上，某些地区的地方法规和资源可能会将遗传咨询限制在原代种系检测确定癌症易感基因致病性改变的患者。

积极的家族史和德系犹太人血统是评估患者癌症相关生殖系改变的关键原因。然而，肿瘤基因组分析可能无法检测到近10%的这些变化，这使得假阴性成为一个真正的问题[90]。也许出于这个原因，68%的小组成员投票决定，如果晚期前列腺癌患者有阴性的肿瘤遗传特征，但有积极的家族史，则进行额外的种系检测。对于局限性前列腺癌患者，该小组仅达成共识，如果患者有阳性家族史，则支持遗传咨询和检测，而不仅仅是因为他们有高风险的局限性疾病或变异（导管内或婴儿床）组织学。

对于晚期前列腺癌患者的一般人群（即，没有明显的家族史），只有少数小组成员投票决定仅检测BRCA1 / 2改变，而其余的则赞成使用更扩展的小组，如乳腺癌和卵巢癌中使用的小组。

在考虑了与肿瘤基因组分析相关的各种问题后，小组成员就mCRPC中肿瘤基因组检测的时间（在ARPI的一行之后）达成共识，倾向于前期组织检测（如果有足够的组织可用）而不是液体活检（ctDNA），以及使用最近获得的活检（如果可用）和其他存档组织。ctDNA检测的好处包括可重复性，易于收集（特别是如果组织尚不可用）以及捕获肿瘤进化的可能性，而缺点包括低ctDNA分数（如果肿瘤负荷低）以及芯片干扰或混淆的可能性。

最近在美国、日本和欧洲对 PARP 抑制剂的监管批准，以及在美国对分子选择的检查点抑制剂（MSI 高/dMMR ± TMB-高）晚期癌症患者的监管批准，提出了一个问题，即如何广泛地检测肿瘤的相关基因组改变。小组成员在这个问题上没有达成共识，54%的人投票评估BRCA1 / 2和MMR改变（MSI高/ dMMR），无论是否具有额外的DDR基因，其余的投票赞成更广泛的小组测试基因的改变，如RB1，PTEN，PI3K和SPOP。此外，只有一半的小组成员投票赞成将HRD评分作为肿瘤基因组分析的一部分，无论是对于大多数患者还是对DDR基因改变的患者。

即使出现了关于前列腺癌PARP抑制的新数据，临床医生也被要求在日常临床实践中为患者提供咨询并选择患者进行治疗。这些患者通常在转移环境中接受过先前的治疗，这使得测序问题既突出又复杂。在APCCC 2021上，小组成员在一行ARPI后或在一行ARPI和一行化疗后对PARP抑制剂进行测序。对于在PARP抑制剂上或之后进展的初衷化疗患者，大多数小组成员投票决定进行三线化疗。对于之前接受化疗和ARPI的患者，他们现在正在PARP抑制剂上取得进展，对于推荐哪种后续治疗没有达成共识，尽管几乎一半的小组成员投票支持177卢-葡聚糖瘤治疗。对于无法获得PARP抑制剂的mCRPC患者，96%的小组成员会在病程中的某个时候使用铂基化疗。

多项临床试验的结果证实了PARP抑制对致病性BRCA1/2改变（种系和/或体细胞）患者的益处[73]，[75]，[83]，[87]。然而，关于ATM，CDK12，CHEK2和其他DDR更改的数据并不那么强大，部分原因是其中一些更改很少见。在APCCC 2021上，小组成员没有就PARP抑制剂用于非BRCADDR改变的患者达成共识。

我们目前对晚期前列腺癌中PARP抑制剂的理解受到最近提出的PROPEL试验（NCT03732820）结果的挑战，其中mCRPC患者被随机分配接受阿比特龙与奥拉帕尼或安慰剂联合使用（患者在服用mHSPC时被允许接受先前的多西他赛）。mCRPC的其他相关试验正在进行中，其中一些试验还将PARP抑制剂与ARPI联合使用。这些研究包括 MAGNITUDE，其中患者接受阿比特龙联合或不联合尼拉帕尼;TRITON3，其中鲁卡帕里布与ARPI或多西他赛组合;和塔拉普洛2，其中恩杂鲁胺与或不联合塔拉唑帕尼给药。这些研究的结果在投票时无法获得，但应该产生大量数据，不仅与这些特定的治疗组合有关，而且希望与PARP抑制剂在DDR基因相对不常见的改变患者中的活性有关。

5. 结论

APCCC收集关于各种主题的专家意见，这些主题缺乏足够的已发表数据，或者对数据存在相互矛盾的解释，以指导晚期前列腺癌的治疗决策。投票的依据是经过仔细表述的问题，这些问题已在所有专家中分发了几次，以使其更加有用和完整。相应的答案选项是使用修改后的德尔福过程创建的。

有趣的是，小组成员在APCC 2021上就不到一半的问题达成了共识，这清楚地揭示了持续的临床不确定性以及对晚期前列腺癌管理某些领域的知识差距。在某些情况下，缺乏共识的领域包括假设的患者和临床医生每天遇到的场景;在前瞻性临床试验中对这些主题的评估尤其紧迫（如果此类研究尚未进行）。正如其他人所指出的那样，如果制药公司对探索这些高优先级主题不感兴趣，那么学术临床研究人员需要介入并紧急寻求临床相关试验的资金[91]，例如治疗降级策略的研究。

对于某些对单一答复选项未达成共识的问题，就是否适合将若干答复选项的投票结果与类似特征合并以进行讨论和解释进行了大量讨论。我们决定这样做，但我们在表格和案文中明确指出了情况。

一些投票结果令人惊讶，没有公开数据的支持。读者应该记住，共识会议中使用的方法抓住了具有广泛实际临床经验的专家的意见，这些专家可以指导他们思考如何在各种情况下最好地管理患者，但他们可能不是所有主题的真正专家，并且可能并不总是按照建议选择“弃权”进行投票。

此外，虽然我们要求小组成员假设所有诊断工具和治疗方法都很容易获得，但很可能一些专家投票支持反映他们自己现实的答案选项，这些选项在区域和国际上可能会有所不同。

同样重要的是要记住，专家的意见 – 即使是在APCCC 2021上投票的大量专家 – 有时也可能是错误的。医生往往总是认为他们做了有益和正确的事情，但他们可能是错的。在考虑一些尽管缺乏强有力的支持证据但已达成共识的问题时，牢记这一点尤其重要。有时，对新疗法和技术的热情比支持证据要强烈得多。因此，读者在解释这些投票结果并将其整合到日常临床实践时应保持批判性。专家投票结果永远无法取代临床试验的有力证据，但它们可以帮助为临床实践提供信息，直到这些证据可用。