艾滋病疫苗最新消息_已开始临床试验，艾滋病疫苗最新消息_已开始临床试验是什么

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2022年12月1日，是第35个“世界艾滋病日”，全国多地公布了最新的艾滋病防治情况，公布内容显示艾滋病感染规模仍呈增长趋势，感染总人数不断增加，且在青年学生以及老人群体中愈发普遍，不得不承认，艾滋病仍是世界各地一项重要的公共卫生问题。艾滋病，全称为获得性免疫缺陷综合征（AIDS），是人体感染人类免疫缺陷病毒（HIV）所引起的以人体CD4+T淋巴细胞减少为特征的进行性免疫功能缺陷，疾病后期可继发各种机会性感染、恶性肿瘤和中枢神经系统病变的综合性疾患，该病症危害大、病死率高。

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图1 艾滋病治疗的研究重点

虽然现有阻断药物能够在感染窗口期进行有效阻断，但对于窗口期之后的感染情况一直以来束手无策，科学家们也一直期望能够开发出真正能够预防艾滋病的高效疫苗，但这种疫苗必须需要能引发广泛的中和抗体（bnAbs），来识别各种发生变异的不同的HIV毒株，才能够起到预防HIV感染的作用。然而，迄今为止，通过接种疫苗引发bnAbs依然无法实现，其中一个关键的挑战是bnAbs本身就很少发生，即便在感染期间也是如此，并且，bnAb前体在人类免疫系统中也并不常见。

鉴于此，来自美国国家卫生研究院疫苗研究中心的Adrian B. McDermott团队设计了专门针对招募这些罕见bnAb前体的疫苗，开发了一种被称为“种系靶向”的方法，推动了免疫学的重大进展，并广泛适用于HIV以及其他病原体。研究还通过临床试验进行了概念验证，结果发现，HIV潜在疫苗eOD-GT860mer（以AS01B为佐剂）具有良好的安全性，并在97%的疫苗接种者中诱导了VRC01类bnAb前体，血液中免疫球蛋白GB细胞的中位频率达到了0.1%，这些bnAb前体与bnAb具有相同的性质，并通过增强获得体细胞超突变和亲和力。研究内容以“Vaccination induces HIV broadly neutralizing antibody precursors in humans”为题于2022年12月02日发表于国际顶级期刊《Science》，并被《Science》进行了亮点报道。

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【引发bnAbs的HIV疫苗设计策略】

bnAbs和所有抗体一样，是由B细胞产生的，当B细胞从最初的生殖系状态成熟时，会获得亲和力增强的突变，在此前，研究者们发现大多数HIV Env蛋白对bnAb种系前体没有可检测的亲和力，这极大地影响了HIV疫苗策略的设计开发，因为这表明需要具有bnAb生殖系前体亲和力的特殊免疫原来引发bnAb反应，并且需要不同的加强免疫原来选择抗体成熟以产生bnAb。通过使用不同抗原的序贯接种引导免疫反应通过成熟阶段，HIV疫苗领域目前正在寻求三种策略来引发bnAbs：（i）B细胞谱系疫苗设计，其中一系列免疫原来源于从自然HIV-1感染者bnAb发育的纵向分析中分离的一系列Env变体；（ii）种系靶向疫苗设计，其中启动免疫原被设计为结合bnAb类（跨越许多谱系）内的多种前体，增强免疫原依次更像天然Env三聚体；（iii）表位聚焦疫苗设计，其中一系列免疫原旨在集中对三聚体上一个或多个特定结构表位的反应。在以上每种策略中，启动的阶段都是最关键的，因为如果有可能发展成bnAbs的B细胞前体没有及时受到刺激，那么后续疫苗的其余部分都可能会失败。针对这些策略，实验医学（第1阶段）临床试验目前正在针对性地进行或计划，以测试启动免疫原或免疫原的顺序组合探究能否引发所需的抗体反应。

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图2 抗原特异性和表位特异性B细胞的频率。

【靶向性策略的首次人体试验】

在这项研究中，值得关注的是，研究者在IAVI G001第1期临床试验中，通过评估种系靶向启动疫苗候选eOD-GT8 60mer（结合佐剂AS01B）的安全性和免疫反应，对种系靶控策略进行了首次人体试验。疫苗免疫原是一种自组装纳米颗粒，包含60个片段的HIV gp120工程化外结构域、种系靶向版本8（eOD-GT8），基因融合并排列在内部的纳米颗粒上。eOD-GT8被设计为对VRC01类bnAbs的推断种系前体具有亲和力，该类抗体中不同的基因和氨基酸序列特征定义了一类具有不同LC和HCDR3的抗体。在临床前实验中，eOD-GT8显示与多种VRC01类人类生殖系B细胞结合，平均频率约96%，具有相当大的亲和力[几何解离常数（KD）为4μM]。结合了佐剂的eOD-GT8 60mer则被证明能够在多个不同的工程小鼠模型中启动VRC01 B类细胞应答，包括模拟人类疫苗接种的两个关键参数的严格模型：前体频率和亲和力，并且也显示出能引发VRC01类反应，可促进小鼠模型中bnAb的发生。此外，在IAVI G001试验中，研究者们还确定了进行人体免疫时诱导VRC01类免疫球蛋白G（IgG）B细胞应答的有效性。

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图3 VRC01类BCR分级聚类和遗传多样性。

【疫苗性能评价】

在人体临床试验中，除一名研究参与者外，其他所有参与者均接种了两种疫苗，在所有试验情况下，没有发生任何严重不良事件（AE），也没有参与者发生感染HIV-1或出现HIV血清阳性的情况。不过有97.9%的受试者出现了了局部或全身性不良事件，但一般为轻度或中度，大多数情况下在1至2天内可以得到缓解，这与其他疫苗的情况一致，这些结果表明，该疫苗具有可人体应用的安全性和耐受性。在接种第一针后，所有疫苗接种者均产生了针对eOD-GT860mer和单体以及eOD-GD8CD4结合位点（CD4bs）表位的血清IgG结合抗体，其中CD4bs结合eOD-GC8比eOD-GP8-KO11更强，阻断VRC01类前体Abs和bnAbs结合的表位敲除突变体。第二次接种后，疫苗诱导的eOD-GT860mer和单体反应增加，而CD4bs特异性反应保持相对恒定，与临床前实验相结合，研究表明该疫苗具有高度的免疫原性，并诱导了类转换、抗原特异性和CD4bs特异性血清IgG反应。

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图4 疫苗接种者VRC01和非VRC01级BCR的HC和LC V基因随时间的氨基酸突变水平。

此外，研究者发现VRC01类应答具有高度多克隆的特点，具有不同的HCDR3和LC，BCR序列分级聚类显示，在2865个接种试验中，有1779个源自独立种系重组事件的独立簇出现了VRC01类BCR，>60%的VRC01类反应源自不同的前体。CD4bs特异性BCR基因库的采样深度受到实际限制，更深入的采样可能已经为每个聚类确定了额外的聚类或成员。尽管如此，每个参与者的独立VRC01类集群数量相当多（低剂量组和高剂量组的中位数分别为32和65）（图3E），由此表明每个个体中都含有大量不同的前体。在启动和增强后的所有阶段，研究者都在记忆B细胞和PBs中检测到了高度的VRC01类多克隆性，也即，eOD-GT8 60mer启动了来自VRC01类前体的不同区域的反应，并且在增强后保持了克隆多样性。

【总结与展望】

诱导具有预定义遗传特征和结合特异性抗体的疫苗对于预防具有高抗原多样性的病毒，如HIV、流感、丙型肝炎病毒和β冠状病毒等具有重要意义，开发能够持续诱导类似bnAbs的疫苗，并结合广泛的T细胞免疫，就有望实现对这些病原体的预防。基于这些概念，这篇研究通过整合生物分析和人体临床试验，为种系靶向疫苗设计启动策略建立了临床概念验证，支持开发增强性的疫苗方案，以产生针对HIV的VRC01类bnAb反应，并证实可以将种系靶点策略应用于HIV和更多其他病原体的其他靶点。该研究是开发能够触发VRC01类CD4bs bnAbs的预防性疫苗的重要进展，与此同时，研究者们也仍在继续努力将bnAbs触发到其他HIV表位。有效HIV疫苗的成功开发将需要把所有这些研究链结合起来，形成一种多层次、多功能的免疫方法。总而言之，这项研究在人类临床试验中对HIV疫苗的靶点预防性策略进行了一次开创性的概念证明。

文章来源：

https://www.science.org/doi/10.1126/science.add6502

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